Исследования показывают, что сигнал роста может влиять на уязвимость раковых клеток к лекарствам

Исследования показывают, что сигнал роста может влиять на уязвимость раковых клеток к лекарствам

"Есть несколько причин, по которым некоторые раковые стволовые клетки, клетки, лежащие в основе опухолей и метастазов, могут противостоять терапии, направленной на их искоренение. Наши результаты указывают на важность окружающей среды, непосредственно окружающей стволовые клетки рака кожи, в частности, на их воздействие на сигнал TGF-?,"говорит старший научный сотрудник Элейн Фукс. "В конечном итоге мы надеемся, что это новое понимание может привести к лучшим средствам предотвращения рецидивов этих опасных для жизни видов рака, которые могут возникать на коже, голове, шее, пищеводе и легких и часто не поддаются лечению."

Ее команда, в которую вошли первый автор Наоки Осимори, научный сотрудник лаборатории и лаборант Дэниел Ористиан, сосредоточилась на плоскоклеточном раке кожи мышей. Как и многие стволовые клетки нормальных тканей, стволовые клетки, которые вызывают плоскоклеточные опухоли, можно разделить на два типа: те, которые делятся и размножаются быстро, и те, которые делают это медленнее. Это заставило ученых задуматься, могут ли более спящие стволовые клетки в опухоли ускользнуть от противораковых препаратов.

Чтобы исследовать эту возможность, команда сосредоточилась на TGF-? (трансформирующий фактор роста бета), который, как известно, ограничивает рост многих здоровых тканей. Предыдущее исследование лаборатории показало, что мыши, нормальные стволовые клетки кожи которых не могут реагировать на TGF-? становятся восприимчивыми к развитию опухолей, которые быстро растут. Однако, как ни парадоксально, TGF-? способствует метастазированию при многих видах рака. Исследователи хотели знать: как TGF может-? действуют как для подавления рака, так и для его развития?

Визуализируя TGF-? Передача сигналов в развивающихся опухолях мышей, исследователи обнаружили, что раковые стволовые клетки, расположенные ближе всего к кровеносным сосудам опухоли, получают сильный TGF-? сигнал, в то время как другие, находящиеся дальше, не получают никаких. Чтобы увидеть эту разницу и ее эффекты, они использовали красную метку, чтобы осветить те клетки, которые подвергаются воздействию и реагируют на TGF-?, и зеленую генетическую метку, которую они могли включить, чтобы отслеживать потомство стволовых клеток.

Со временем они увидели, что TGF-?-отвечающие стволовые клетки размножаются медленнее, но одновременно вторгаются, рассеиваются и удаляются от опухоли. Обратное было верно для раковых стволовых клеток, находящихся слишком далеко, чтобы получить TGF-?, которые быстро размножались, но были менее инвазивными, увеличиваясь в виде опухолевой массы.
«Мы проверили влияние на лекарственную устойчивость путем инъекции цисплатина, широко используемого химиотерапевтического препарата для лечения этих типов рака, мышам с опухолями. Хотя препарат убил большую часть TGF-? не отвечающие раковые клетки, он оставил после себя многих из тех, кто ответил », — говорит Осимори. "Когда препарат был отменен, оставшийся TGF-? ответные раковые стволовые клетки вырастили опухоль."
"Мы обнаружили, что TGF-? неоднородность микроокружения опухоли производит некоторые раковые стволовые клетки, которые быстро делятся и приводят к ускоренному росту опухоли, а также другие раковые стволовые клетки, которые проникают в окружающие здоровые ткани и избегают лечения рака », — объясняет Фукс. "Более того, общепринятое мнение может сказать, что неторопливый темп деления клеток, подобный тому, что наблюдается в TGF-? респондеры, позволяет этим клеткам обходить противоопухолевые методы лечения, нацеленные на быстро делящиеся клетки.

Хотя это может быть верно для некоторых типов противоопухолевых препаратов, мы обнаружили, что изменения антиоксидантной активности в этих клетках более важны для их устойчивости к цисплатину."
Действительно, когда команда сравнила гены, экспрессируемые TGF-? респондентов с теми, кто не ответил, они обнаружили повышенную экспрессию в батарее генов, кодирующих ферменты, участвующие в производстве и использовании глутатиона, важного антиоксиданта и детоксифицирующего вещества в клетках. Это неожиданное открытие привело к тому, что команда исследователей проверила влияние метаболизма глутатиона и пришла к выводу, что этот метаболический путь предотвращает TGF-? реагируют на критическое повреждение противораковыми препаратами, а также на окислительный стресс.

"Если TGF-? сигнализация и повышенная антиоксидантная активность играют ту же роль, предрасполагая раковые стволовые клетки к препятствованию химиотерапии у людей, как мы показали, что это делает на мышах, эта работа может служить основой для разработки новых терапевтических средств и комбинаторных режимов для преодоления лекарственной устойчивости этого разрушительного рака. "Фукс говорит.

Портал обо всем