«Наши результаты дают проблеск надежды на лечение этого душераздирающего заболевания», — сказала Мишель Монье, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии и неврологии Медицинской школы Стэнфордского университета, Калифорния, старший автор исследования и специалист по ДИПГ. «Уход за пациентами с DIPG заставляет меня искать новые способы их лечения».DIPG обычно атакует детей в возрасте от 4 до 9 лет.
Дети постепенно теряют контроль над мышцами, поскольку опухоль быстро поражает мост, область в глубине мозга, которая соединяет мозг со спинным мозгом, которую трудно достичь и удалить хирургическим путем. Несмотря на лучевую терапию, дети обычно выживают около девяти месяцев, и менее 1 процента живут дольше пяти лет.Шесть лет назад доктор Монье начал создавать и делиться культурами клеток DIPG пациентов, которые можно было изучать в лабораториях. В этом исследовании она и ее коллеги использовали культуры клеток, собранные у 16 ??пациентов в США и Европе, для поиска лекарств, которые могут убить или остановить рост клеток DIPG.
Выполняя эксперименты в чашках Петри и на мышах, они обнаружили, что панобиностат, лекарство, предназначенное для изменения того, как клетки регулируют гены, может быть эффективным в подавлении роста DIPG и увеличении выживаемости.«Это поразительно.
Всего за шесть лет ученые перешли от практически ничего не знающего об этой опухоли к пониманию ее генетики и поиску потенциального лечения», — сказала Джейн Фонтейн, доктор философии, программный директор Национального института неврологических расстройств. и Stroke (NINDS), часть NIH. «Это исследование олицетворяет совместную медицину в действии. Чтобы добраться до этой точки, потребовалась специальная команда международных ученых, работающих с пациентами, семьями и фондами».Ученые начинают свою работу с проведения высокопроизводительных скрининговых экспериментов — передового метода быстрого поиска эффективных соединений. В ходе скрининга одновременно проверялись 83 известных или потенциальных противораковых препарата на каждой из клеточных линий DIPG.
Они обнаружили, что препараты, называемые ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), постоянно замедляют рост DIPG. Некоторые из этих препаратов блокируют гистоновые деацетилазы, группу ферментов, которые регулируют гены, удаляя химические метки, называемые ацетильными группами, из гистоновых белков.
Ученые увидели аналогичные результаты, когда они генетически заблокировали отдельные гистоновые деацетилазы в клетках DIPG.Ученые также проанализировали гены каждой клеточной линии. Изучив генетические данные и данные скрининга, они решили сосредоточиться на панобиностате, лекарстве, предназначенном для блокирования нескольких типов гистоновых деацетилаз. В чашках Петри они показали, что панобиностат подавляет рост 12 из 16 клеточных линий DIPG.
Когда ученые поместили клетки DIPG в область моста мышей, они обнаружили, что системные инъекции панобиностата ингибируют рост DIPG и увеличивают выживаемость.«Все дороги ведут к гистонам», — сказал д-р Монье. «Наши результаты подтверждают идею о том, что модификации гистонов являются ключом к пониманию и лечению DIPG».Расположенные в ядре клетки гистоны представляют собой белковые комплексы, которые действуют как генетические катушки, намотанные генами на хромосомах. Ферменты, в том числе гистоновые деацетилазы, влияют на то, как хромосомы обвивают гистоны, добавляя или удаляя химические метки.
В свою очередь, маркировка косвенно или эпигенетически контролирует, будет ли ген хромосомы использоваться или экспрессироваться в этой клетке.Ученые показали, что панобистат может быть эффективным при лечении различных опухолей DIPG. Примерно 80 процентов опухолей DIPG имеют специфическую мутацию гистонового гена.
Эта мутация, называемая H3K27M, блокирует способность фермента, называемого метилтрансферазой, добавлять к гистону химическую метку, называемую метильной группой. Хотя мутация H3K27M нарушает другую систему химической маркировки, ученые показали, что панобиностат замедляет рост линии клеток, у которых была мутация.
Панобиностат также замедлял рост клеток DIPG, у которых нет этой мутации.Наконец, ученые показали, что панобиностат может работать в сочетании с другими препаратами. Изучая клетки H3K27M, у которых со временем развилась устойчивость к панобиностату, они показали, что GSKJ4, препарат, блокирующий удаление метильных групп из гистонов, замедляет рост опухоли. Комбинация панобистата и GSKJ4, по-видимому, еще больше замедляет рост, что позволяет предположить, что эти два соединения работают синергетически.
«Это может быть первым шагом к окончательному улучшению прогноза этого, казалось бы, неизлечимого заболевания», — сказал д-р Монье.Доктор Монье вместе с Консорциумом по лечению опухолей головного мозга у детей, поддерживаемым Национальным институтом рака, и компанией Novartis планирует провести клинические испытания для проверки безопасности и эффективности панобиностата для детей с DIPG.