По мнению группы ученых Duke, очевидно, что процесс, активирующий гены, запускает механизмы производства белков.Используя новейшие достижения в области секвенирования ДНК и компьютеризированной высокопроизводительной биологии, команда хотела решить сложную загадку: почему существуют десятки тысяч мест, где рецептор глюкокортикоидов связывается с нашей ДНК, чтобы подать сигнал гену о начале производства белков. но эта передача сигналов, по-видимому, регулирует уровни только нескольких сотен генов.
Они задавались вопросом, почему может быть так много рецепторных сайтов для столь незначительного видимого действия и почему эти сайты, кажется, организованы в кластеры вокруг генома, а не распределены более равномерно.Сигнальная система кортизола, которую они выбрали для изучения, является частью реакции человека на стресс и имеет большое биомедицинское значение в качестве основы для некоторых из наиболее часто используемых противовоспалительных препаратов, — сказал Тим Редди, доцент кафедры биостатистики и биоинформатики, чья лаборатория руководила лабораторией. проэкт.
Но команда считает, что обнаруженная ими организация является общей и для других гормональных сигнальных систем.Используя линию клеток из легких человека, «мы провели миллионы экспериментов на десятках тысяч участков генома», — сказал Редди. «Мы были действительно удивлены, обнаружив, что только около 13 процентов этих сайтов связывания, казалось, что-то делали, когда вы вырезали их из генома и смотрели только на них».Но те 13 процентов, которые исследователи назвали «сайтами прямого ответа», при индивидуальном исследовании не обладали достаточной способностью передавать сигналы.
И остальные 87 процентов сайтов связывания не являются архаичными остатками или «мусором», — быстро добавляет Редди. Скорее, кажется, что эти два типа сайтов действуют вместе как своего рода усилитель гормонального сигнала.
В результатах, описанных 25 августа в журнале Cell, команда сообщает, что когда сайт прямого связывания и соседний с ним кластер неактивных сайтов связывания объединяются, сигнал к гену становится в 100 раз сильнее.«Мы надеемся, что больше информации о том, как эти кластеры координируются для включения генов в разных клетках, поможет нам разработать новые лекарства, которые действуют только на те клетки, которые нам нужны», — сказал аспирант Duke Cell Biology Крис Вокли, ведущий автор. на исследование.Команда сейчас следит за тем, чтобы увидеть, отмечены ли разные типы клеток различиями в этих кластерах сайтов непрямого ответа.
Такое изменение может объяснить, почему различные ткани по-разному реагируют на данный стимул, несмотря на наличие одного и того же набора генов и, по существу, одного и того же набора сайтов связывания прямого ответа.Поразмыслив над этим некоторое время, Редди придумал аналогию для этой организации участков связывания во время пробежки со своей женой: если ячейка похожа на дом, эти участки прямого действия похожи на электрические розетки в — стены, — сказал он.«Это те места в геноме, которые напрямую реагируют на гормон», — сказал Редди. «Бытовая техника в доме в конечном итоге сгруппирована вокруг этих розеток, потому что шнуры имеют такую ??длину, как мы видим косвенные участки, сгруппированные вокруг прямых участков в геноме».
И если одна семья переезжает из дома, а другая переезжает, что представляет собой клетку другого типа ткани, приборы могут быть подключены с другой конфигурацией. «Розетки не меняются, но приборы меняют».«На самом деле кажется, что в основе этих кластеров может быть один или небольшое количество сайтов, которые на самом деле являются основной« электрической розеткой », к которой все может подключиться, а все остальное может как бы замкнуться», — сказал Редди.
«Меня не удивляет, что это сложнее, чем некоторые люди надеялись», — сказал Майк Гертин, доцент биохимии и молекулярной генетики в Университете Вирджинии, который не принимал участия в этом исследовании.«Самым важным для меня является то, что эта статья показывает, что рецепторы глюкокортикоидов — по крайней мере, в этой системе — не действуют, чтобы напрямую подавлять экспрессию генов», — сказал Гертин, что опровергает широко распространенное мнение.Эти результаты также ясно показывают, что ученым, ищущим ключи к регуляции генов, предстоит много сложной работы.«Эта область еще только зарождается, — сказал Гертен. «Мы можем рассматривать такие вопросы, связанные с полным геномом, только примерно с 2007 года.
Я думаю, что у нас есть много возможностей для разработки умных, основанных на гипотезах экспериментов, подобных этому, вместо того, чтобы просто генерировать данные».Редди неустрашим. "Если геном больше не представляет собой кучу независимых сайтов, которые как бы дополняют какой-то ответ, а вместо этого имеет взаимодействие между всеми этими сайтами, мы либо должны коренным образом изменить то, как мы моделируем весь геном, что является огромным вещь — или это означает, что нам нужно начать думать об этих группах сайтов, понять, почему гены регулируются и почему нарушение этой регуляции может вызвать болезнь ».