Ученые, работающие над разработкой новых лекарств и вакцин, надеются поразить паразита на самых ранних стадиях инфекции, когда он незаметно воспроизводится в печени человека.Сделав важный шаг к этой цели, группа исследователей из Массачусетского технологического института разработала способ выращивания ткани печени, которая может поддерживать печеночную стадию жизненного цикла двух наиболее распространенных видов малярии, Plasmodium falciparum и Plasmodium vivax. Эта система может быть использована для тестирования лекарств и вакцин против обоих видов, говорит Сангита Бхатия, профессор медицинских наук и технологий Джона и Дороти Уилсон, а также электротехники и компьютерных наук в Массачусетском технологическом институте.Бхатия — старший автор статьи, описывающей систему ткани печени, в выпуске журнала Cell Host от 17 июля.
Микроб. Ведущим автором статьи является Сандра Марч, научный сотрудник лаборатории Бхатии, и ученые из Института Броуда, Sanaria Inc. и Лиссабонского университета также внесли свой вклад в исследование.
Размножение инфекцииЖизненный цикл малярии состоит из нескольких этапов. Как только паразит заражает человека через укус комара, он поселяется в печени.
Паразит проводит в печени около недели, производя десятки тысяч копий, которые в конечном итоге вырываются и заражают клетки крови. После этой первоначальной инфекции P. vivax может скрываться в течение недель, месяцев или даже лет, реактивируясь, чтобы вызвать новый приступ малярии.До сих пор исследователям удавалось выращивать P. falciparum в крови человека и, в определенной степени, на стадиях его развития в печени, но они не смогли надежно вырастить P. vivax ни на одной из стадий.
P. falciparum имеет самый высокий уровень смертности от малярии, но P. vivax может вызывать хронические изнурительные инфекции. По словам Бхатиа, для искоренения малярии, вероятно, потребуются лекарства и вакцины, нацеленные на оба вида.Бхатия, который также является старшим ассоциированным членом Института Броуда и членом Института интегративных исследований рака Массачусетского технологического института им.
Коха и Института медицинской инженерии и науки, ранее создавал поверхности с микрорельефами, на которых можно выращивать ткани печени, окруженные поддерживающими тканями. клетки. Эти сконструированные клетки выживают до шести недель и имитируют большинство функций клеток печени в организме, включая метаболизм лекарств и производство белков печени.
Используя уникальные замороженные образцы P. falciparum, полученные в сотрудничестве со Стивеном Л. Хоффманом и его командой в Sanaria, исследователи заразили здоровые клетки печени и наблюдали за развитием паразитов на стадии печени с помощью автоматизированной системы визуализации, разработанной в сотрудничестве с группой Анны Карпентер. в Институте Броуда. Эта система позволяет им быстро оценить не только степень заражения, но и действие потенциальных лекарств. Они также могут измерить, насколько ослабленные формы паразитов, которые могут быть использованы в качестве вакцин, действуют в печени.Чтобы проверить полезность системы, исследователи изучили вакцину от P. falciparum, которая сейчас проходит клинические испытания.
Чтобы ослабленный или аттенуированный паразит мог успешно применяться в качестве вакцины, он должен заразить печень и развиться достаточно, чтобы вызвать иммунный ответ, но затем он остановится и не достигнет стадии крови. Исследователи показали, что вакцина, которая сейчас проходит испытания, действительно следует по этой траектории.По словам Бхатиа, новую систему можно также использовать для более масштабных исследований лекарств, чем это было возможно ранее. В настоящее время исследователи используют клетки рака печени, выращенные в лаборатории, для изучения инфекции P. falciparum, но эти клетки имеют недостаточный метаболизм лекарств и продолжают расти, вместо того, чтобы обеспечивать тихий дом для паразита.
В поисках P. vivaxПолучение достаточного количества образцов P. vivax для тестирования системы заняло несколько лет, но команда в конечном итоге приобрела образцы, доставленные из Таиланда, Индии и Южной Америки. Используя эти образцы, они смогли вырастить P. vivax в ткани печени и показать, что он производит небольших устойчивых паразитов, которые, по-видимому, являются спящими формами, называемыми гипнозоитами.«Мы пока не хотим называть их гипнозоитами, потому что ни у кого нет золотого стандарта для них, но у нас есть устойчивые малые формы, которые живут три недели.
Поэтому мы настроены оптимистично и делаем больше, чтобы их снова разбудить. Реактивация могла бы быть окончательным подтверждением », — говорит Бхатия.
Технологии, позволяющие проводить высокопроизводительный скрининг лекарств против гипнозоитов, будут «огромным достижением, имеющим значение для глобального здравоохранения», — говорит Кевин Бэрд, заместитель директора Оксфордского отделения клинических исследований Эйкмана в Индонезии. «Эта статья показывает образование того, что, скорее всего, является гипнозоитами, но демонстрация их созревания (и, следовательно, вероятная полезность при скрининге химиотерапевтических препаратов) еще предстоит достичь в этой системе или где-либо еще».В настоящее время исследователи работают над подтверждением того, что P. vivax, который они выращивали в ткани печени, действительно создавал гипнозоиты.
Как только это будет подтверждено, они планируют начать тестирование некоторых лекарственных препаратов-кандидатов, находящихся в разработке, против P. vivax.Исследование финансировалось Фондом Билла и Мелинды Гейтс, компанией «Лекарства от малярии», Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний, Национальными институтами здравоохранения и Медицинским институтом Говарда Хьюза.