«Учитывая предполагаемую роль сигнального пути голода в контроле метаболизма, молекулы, которые контролируют передачу сигналов, могут предоставить новые возможности для лечения диабета, ожирения и других состояний, связанных с потреблением и использованием энергии организмом», — говорит Джеймс Хугланд, доцент химии и исследования. корреспондент.Исследование было опубликовано в Интернете в журнале «Биохимия» в начале этого года. Среди его авторов Джон Чизолм, профессор химии; Кейли Макговерн-Гуч, доктор философии кандидат и ведущий автор; Ниведита Махаджани, доктор философии кандидат; Мишель Зибург, менеджер лаборатории Hougland; Энтони Шрамм ’16; Лорен Г. Ханна ’17; и Ариана Гарагоццо, стажер-исследователь из колледжа Дикинсон.
Лаборатория Хугланда исследует грелин, гормон, участвующий в передаче сигналов голода и метаболической активности. Грелин играет роль в «балансе между потреблением энергии в виде калорий из пищи и использованием этой энергии для поддержания жизни», — говорит Хугланд.
Грелин вырабатывается в желудочно-кишечном тракте и через кровоток транспортируется в гипоталамус головного мозга, где сигнализирует о голоде. Уровень грелина падает после еды, чтобы отключить импульс потреблять больше.Есть несколько шагов, которые приводят к производству грелина — и небольшая молекула, идентифицированная в этом исследовании, может остановить один. Фермент, называемый грелин-О-ацилтрансферазой, или КОЗЬЯ, играет решающую роль в создании активного грелина.
КОЗЬ действует, прикрепляя жирную кислоту к грелину, который является важной модификацией грелина для контроля биологической передачи сигналов.Перспективной молекулой, идентифицированной в этом исследовании, является синтетический тритерпеноид, класс молекул, естественным образом вырабатываемых растениями, который включает холестерин. Эта конкретная молекула представляет собой сильно модифицированную версию олеаноловой кислоты, которая естественным образом содержится в оливковом масле, чесноке и других растениях.До этого исследования все известные ингибиторы КОЗЫ напоминали часть ацилированного грелина, и только один продемонстрировал способность ингибировать КОЗЬЮ внутри клеток или у животных.
Чтобы найти синтетический тритерпеноид, идентифицированный в этой статье, авторы проводили 50 ферментных анализов в день, работая с Diversity Set IV из программы Developmental Therapeutics Program — библиотекой, содержащей примерно 1600 малых молекул.«Мы хотели развернуть нашу молекулярную сеть как можно шире, чтобы найти потенциальных кандидатов в ингибиторы», — объясняет Хугланд.
Небольшая молекула, идентифицированная в ходе исследования, предотвращает добавление восьмиуглеродной жирной кислоты к предшественнику грелина, прогрелину, что должно остановить весь этот путь. Химическая структура небольшой молекулы предполагает, что она взаимодействует с атомами серы в GOAT.
Атомы серы являются частью цистеиновых аминокислот, стандартного строительного блока белков. Руководствуясь низкомолекулярным ингибитором, Хугланд и его коллеги использовали ряд химических зондов, чтобы подтвердить, что модификация цистеина может блокировать GOAT-модификацию грелина.Поскольку в GOAT имеется несколько цистеинов, Hougland в настоящее время ищет тот, на который влияет ингибирующая небольшая молекула. Определение правильного игрока приблизит исследователей на один шаг к пониманию того, как GOAT модифицирует грелин, что важно для разработки мощных ингибиторов этого процесса.
В настоящее время Хугланд работает с сотрудниками из Сиракуз и других университетов над разработкой многообещающих лабораторных исследований для создания потенциальных терапевтических средств.«Наше исследование предлагает новый потенциальный механизм ингибирования КОЗЫ», — говорит Хугланд. «В более широком смысле, наши результаты демонстрируют способность фундаментальных исследований предоставлять новые и захватывающие представления о том, как молекулы могут взаимодействовать с нашим телом».