Результаты исследования вращаются вокруг древней битвы между иммунной системой человека и бактериальными захватчиками, когда иммунные клетки стремятся распознавать бактерии, а микробы пытаются от них уклониться. Mycobacterium tuberculosis остается ведущей бактериальной причиной смерти во всем мире, потому что, как и другие успешные патогены (например, ВИЧ), она выходит за рамки уклонения и берет на себя функции иммунных клеток.Недавно опубликованное исследование описывает, как бактерии туберкулеза заставляют иммунные клетки млекопитающих, называемые макрофагами, превращаться в ключевой фрагмент генетического материала.
Более высокие уровни этого фрагмента, называемого микроРНК-33 (миРНК-33), изменяют действие многих генов, лишая макрофаги их способности упаковывать бактерии ТБ для уничтожения. В то же время эти генетические регуляторные изменения заставляют клетки накапливать жир, которым могут питаться бактерии ТБ.
Хотя это исследование проводилось на мышах, те же механизмы были обнаружены в макрофагах человека, инфицированных туберкулезом.«Результаты нашего исследования описывают точные механизмы, которые позволяют бактериям туберкулеза сохраняться в организме, что является центральным фактором смертоносности инфекции», — говорит старший автор исследования Кэтрин Мур, доктор философии, профессор кардиологии Джин и Дэвид Блехман из Нью-Йоркского университета в Лангоне. «В то время как антихолестериновые препараты, такие как статины, в настоящее время исследуются для лечения туберкулеза, наше исследование указывает на другие способы, с помощью которых мы могли бы обратить вспять вызванное туберкулезом накопление жира в иммунных клетках, чтобы лучше избавиться от болезни».Попадая в макрофаги, большинство бактерий сворачивается в пузырьки, называемые фагосомами. Эти карманы затем сливаются с лизосомами, вторым набором отделений, заполненных химическими веществами, уничтожающими бактерии.
Бактерии туберкулеза могут уклоняться от захвата фаголисомами, освобождаясь в цитозоле клетки, где резервный механизм, аутофагия, снова пытается доставить их к лизосомам.В то время как первая роль аутофагии заключается в том, чтобы объединить части стареющих клеток в пузырьки, где они могут быть расщеплены и переработаны, эволюция также заставила этот механизм работать для контроля уровня жира (липидов) и в качестве резервной системы для удаления вредных бактерий.
Бактерии туберкулеза используют это сближение клеточных функций, чтобы изменить условия в свою пользу.В частности, новое исследование показало, что бактериальные белки туберкулеза запускают иммунный сигнальный путь внутри макрофагов, где белковый комплекс под названием NFKappaB запускает ключевой ген для производства большего количества микроРНК-33. Это резко снижает уровень сигнала, передаваемого несколькими генами аутофагии, которые в противном случае снижали бы уровень жира.Дизайн будущего лечения
С появлением идеи о том, что для развития туберкулеза может потребоваться накопление жира, идея использования статинов против туберкулеза вызвала ажиотаж. Могут ли эти ингибиторы синтеза холестерина противодействовать накоплению липидов в макрофагах?
В 2010 году команда Мура опубликовала в журнале Science статью, в которой обнаружила, что miR-33 кодируется тем же геном, что и статины, поэтому статины заставляют макрофаги вырабатывать больше miR-33, даже если они снижают уровень холестерина.Учитывая лучшее понимание роли miR-33 и накопления жира в туберкулезной инфекции, авторы исследования утверждают, что бактериальному липидному эффекту можно противодействовать с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, другого набора молекулярных цепей, которые имеют правильную форму для захвата miR- 33 и вывести его из строя.
Примером такого лекарства является мипомерсен, антисмысловая молекула, уже доступная для лечения наследственных состояний, вызывающих высокий уровень холестерина.«Как и многие болезни, которые сейчас редки в Соединенных Штатах, но все еще являются частыми причинами смерти в развивающихся странах, привлечение промышленности к разработке новых методов лечения будет сложной задачей», — говорит Мур.
Любое лечение должно быть очень недорогим, чтобы быть жизнеспособным в развивающемся мире, а инъекционные антисмысловые олигонуклеотидные препараты являются дорогостоящими.Двигаясь вперед, команда будет искать другие препараты для тестирования на мышах, моделирующих туберкулезную инфекцию, которые могут снизить уровни miR-33, чтобы усилить пути, подавляемые туберкулезом, через эту крошечную РНК.