Команда из онкологического центра доктора Андерсона Техасского университета описывает на этой неделе в журнале Nature серию доклинических экспериментов с использованием ксенотрансплантатов опухолей (PDX), полученных от пациентов, и моделей на мышах, которые указывают на потенциальные методы лечения пациентов с быстро прогрессирующей и устойчивой подгруппой. опухолевых клеток.«Раковые клетки поджелудочной железы характеризуются замечательной пластичностью, клеточными изменениями, которые делают эту злокачественную опухоль настолько сложной для лечения», — сказал первый автор Джанникола Дженовезе, доктор медицины, инструктор по геномной медицине.
Дженовезе и его коллеги обнаружили, что в подмножестве опухолевых клеток после исчезновения исходного онкогенного драйвера истощение гена, называемого SMARCB1, приводит к клеточному изменению мезенхимального статуса, мобильного и инвазивного состояния клеток.Команда также обнаружила уязвимость мезенхимальных клеток: они чрезмерно полагаются на ускоренное производство белка для удовлетворения повышенных метаболических потребностей.«Подавление протеостаза в сочетании со стандартной химиотерапией было очень эффективным в уничтожении этих наиболее агрессивных субпопуляций рака поджелудочной железы», — сказал Дженовезе.
Выявить, понять опухолевые клетки, чтобы убить ихЭто побудило команду исследовать препарат под названием AUY922, ингибитор белка теплового шока 90, который блокирует протеостаз — создание, сворачивание, распределение и разрушение белков. Как отдельный агент, так и в сочетании с химиотерапевтическим гемцитабином, AUY922 увеличивал скорость ответа и увеличивал выживаемость мышей, опухоли которых точно воспроизводили ключевые особенности рака поджелудочной железы человека.Ключевая проблема в лечении рака связана с молекулярной и геномной изменчивостью опухолевых клеток, которая вызывает функциональные различия между клетками, которые могут подпитывать устойчивость к лечению.
«Мы работаем над анализом клеточных популяций в опухолях, чтобы попытаться понять функциональную уязвимость каждой из них, а затем спланировать более рациональные комбинаторные подходы к лечению», — сказал Джулио Драетта, доктор медицинских наук, профессор геномной медицины и директор Институт прикладных онкологических исследований доктора медицины Андерсона.Драетта, автор статьи, отметил, что определение субпопуляции агрессивных клеток и установление их уязвимости к ингибиторам протеостаза позволяет подобрать лечение для конкретного типа клеток. «Это действительно функционально определенная, персонализированная медицина».Путь к мезенхимальному статусу
Чтобы определить и изучить влияние пластичности раковых клеток поджелудочной железы, команда разработала экспериментальный подход к выделению и характеристике клонов единичных клеток, называемых «беглецами», которые спонтанно приобретают злокачественные свойства. Они определили две основные субпопуляции, одна сохраняет более простую эпителиальную дифференцировку, а другая демонстрирует мезенхимальные особенности.Профилирование двух типов популяций беглецов показало, что мезенхимные клоны характеризуются исчезновением передачи сигналов KRAS, общей причиной рака поджелудочной железы, и аномальной активацией эпигенетических программ, регулируемых фактором ремоделирования хроматина SMARCB1.Меньше SMARCB1, короче жизнь
Чтобы изучить клиническую значимость этих результатов, исследователи проанализировали хирургически удаленные опухоли у 134 пациентов и определили подгруппу пациентов, чьи опухоли показали низкий уровень SMARCB1, независимость от передачи сигналов KRAS и у которых был мрачный прогноз.Последующие эксперименты по удалению гена SMARCB1 на моделях мышей привели к быстрому расширению мезенхимальных субпопуляций с мощным ростом и метастатическими характеристиками.
Восстановление SMARCB1 заставляет мезенхимные клетки возвращаться к менее агрессивному эпителиальному типу, устанавливая SMARCB1 в качестве привратника эпителиальной идентичности.Исследователи также обнаружили, что клетки с дефицитом SMARCB1 обладают повышенной скоростью синтеза белка и активацией ряда связанных с белком путей стресс-реакции. Они также обнаружили, что экспрессия онкогена MYC необходима для поддержания мезенхимального состояния в SMARCB1-дефицитных клетках.
Чтобы проверить связь стресс-реакция, они удалили критический ген стресс-реакции, что привело к регрессии опухоли и увеличению выживаемости у мышей.Эти результаты привели к экспериментам с ингибитором HSP90 AUY922, который вызывал гибель опухолевых клеток и затруднял рост у мышей с дефицитом SMARCB1, но оказывал ограниченное влияние на мышей с интактным SMARCB1. Комбинация с гемцитабином увеличивала выживаемость мышей, которым трансплантировали ксенотрансплантаты, полученные от пациентов.
Механизмы охоты за клеточными изменениями«Эта работа представляет собой первый шаг на пути к пониманию механизмов, позволяющих злокачественным клеткам перехватывать определенные генные программы, чтобы адаптироваться к стрессу и выжить», — сказал Дженовезе. «Сегодня у нас есть подробная карта генетического ландшафта, определяющего возникновение и прогрессирование рака, но наши знания об эпигенетических, метаболических и молекулярных программах, придающих опухолевым клеткам способность изменять состояние, все еще неуловимы».Команда разрабатывает новые технологические инструменты для детального анализа этих механизмов, а также сотрудничает с Институтом прикладных онкологических наук, чтобы воплотить свои выводы, разрабатывая индивидуальные клинические испытания для использования уязвимостей этих очень агрессивных мезенхимальных клеток.