«Мы надеемся, что целевые соединения, которые мы разрабатываем, окажутся более эффективными, чем нынешние противораковые методы лечения, поскольку непосредственно вызывают самоуничтожение раковых клеток», — говорит Эврипидис Гаватиотис, доктор философии, доцент биохимии и медицины. и старший автор исследования. «В идеале, наши соединения можно было бы комбинировать с другими методами лечения, чтобы быстрее и эффективнее убивать раковые клетки — и с меньшими побочными эффектами, которые являются слишком распространенной проблемой для стандартных химиотерапевтических методов».На AML приходится почти треть всех новых случаев лейкемии, и ежегодно от него умирают более 10 000 американцев. Уровень выживаемости пациентов в течение нескольких десятилетий оставался на уровне около 30 процентов, поэтому срочно необходимы более эффективные методы лечения.Недавно обнаруженное соединение борется с раком, вызывая апоптоз — важный процесс, который избавляет организм от нежелательных или неисправных клеток.
Например, апоптоз срезает избыток ткани во время эмбрионального развития, а некоторые химиотерапевтические препараты косвенно вызывают апоптоз, повреждая ДНК в раковых клетках.Апоптоз происходит, когда BAX — «белок-исполнитель» в клетках — активируется «проапоптотическими» белками в клетке. После активации молекулы BAX проникают внутрь и пробивают смертельные дыры в митохондриях, частях клеток, которые производят энергию.
Но слишком часто раковые клетки не позволяют БАКС убить их. Они обеспечивают свое выживание, производя обильное количество «антиапоптотических» белков, подавляющих BAX, и белков, которые его активируют.«Наше новое соединение возрождает подавленные молекулы BAX в раковых клетках за счет связывания с высоким сродством с сайтом активации BAX», — говорит д-р Гаватиотис. «Затем BAX может начать действовать, убивая раковые клетки, оставляя здоровые клетки невредимыми».Доктор Гаватиотис был ведущим автором статьи в Nature в 2008 году, в которой впервые были описаны структура и форма сайта активации BAX.
С тех пор он искал небольшие молекулы, которые могут активировать BAX достаточно сильно, чтобы преодолеть устойчивость раковых клеток к апоптозу. Его команда первоначально использовала компьютеры для скрининга более одного миллиона соединений, чтобы выявить те, которые обладают потенциалом связывания BAX. 500 наиболее многообещающих соединений, многие из которых были синтезированы командой доктора Гаватиотиса, были затем испытаны в лаборатории.«Соединение, получившее название BTSA1 (сокращение от BAX Trigger Site Activator 1), оказалось наиболее мощным активатором BAX, вызывающим быстрый и обширный апоптоз при добавлении к нескольким различным линиям клеток AML», — говорит ведущий автор Денис Рейна, магистр медицины, докторант в лаборатории доктора Гаватиотиса.
Затем исследователи протестировали BTSA1 в образцах крови пациентов с ОМЛ высокого риска. Поразительно, что BTSA1 индуцировал апоптоз в клетках AML пациентов, но не влиял на здоровые кроветворные стволовые клетки пациентов.
Наконец, исследователи создали модели ОМЛ на животных, трансплантировав человеческие клетки ОМЛ мышам. BTSA1 давали половине мышей AML, а другая половина служила контролем. В среднем мыши, получавшие BTSA1, выживали значительно дольше (55 дней), чем контрольные мыши (40 дней), при этом 43 процента мышей с AML, получавших BTSA1, были живы через 60 дней и не проявляли признаков AML.Важно отметить, что мыши, получавшие BTSA1, не показали никаких признаков токсичности. «BTSA1 активирует BAX и вызывает апоптоз в клетках AML, сохраняя при этом здоровые клетки и ткани — вероятно, потому, что раковые клетки настроены на апоптоз», — говорит д-р Гаватиотис.
Он отмечает, что его исследование показало, что клетки AML пациентов содержат значительно более высокие уровни BAX по сравнению с нормальными клетками крови здоровых людей. «При большем количестве BAX, доступном в клетках AML, — пояснил он, — даже низкие дозы BTSA1 вызовут достаточную активацию BAX, чтобы вызвать апоптотическую гибель, при этом сохраняя здоровые клетки, которые содержат низкие уровни BAX или вообще не содержат».Планируется, что доктор Гаватиотис и его команда выяснят, покажет ли BTSA1 аналогичную эффективность при тестировании на животных моделях других типов рака.