Генерация нейронов из стволовых клеток и клеток-предшественников — сложный, строго регулируемый процесс, известный как нейрогенез. Исследователи во главе с профессором д-ром Магдаленой Гоц, заведующим кафедрой физиологической геномики в LMU и директором Института исследований стволовых клеток в Центре им.
Гельмгольца в Мюнхене, показали в сотрудничестве с профессором д-ром Гуннаром Шоттой из Биомедицинского центра LMU, что эпигенетические механизмы, которые являются задействованные на ранней стадии нейрогенеза, имеют важное влияние на последующую судьбу нейронов. Эти новые открытия опубликованы в журнале Genes and Development, ведущем журнале в области биологии развития.Чтобы выяснить значение ранних эпигенетических модификаций в развитии нервных клеток во время эмбриогенеза у мышей, Гоц и ее коллеги специально инактивировали ген Uhrf1. Известно, что этот ген контролирует ряд эпигенетических функций, включая метилирование ДНК, и активен с самых ранних стадий нейрогенеза.
Метилирование определенных нуклеотидных оснований в ДНК часто служит выключению генов.Условный нокаут Uhrf1 в области переднего мозга приводит к активации эндогенных ретровирусных элементов (ERV) в геноме, которые в противном случае подавляются метилированием. Дальнейшие исследования показали, что члены семейства ферментов Tet в значительной степени опосредуют деметилирование ERV, таким образом, по-видимому, они функционально активируются в отсутствие Uhrf1. Более того, эти ERV остаются активными не только на более поздних стадиях эмбриогенеза, но и на постнатальных стадиях, что позволяет предположить, что их активация необратима.
Аберрантная и продолжающаяся активация ERV вызвала накопление ретровирусных белков в пораженных клетках и нарушение регуляции генов и путей. Это, в свою очередь, привело к прогрессирующему нарушению жизненно важных клеточных процессов и, в конечном итоге, спровоцировало массовую волну гибели клеток.
«Наши результаты показывают, что определенные ключевые факторы, такие как ген Uhrf1, которые временно активируются только в раннем нейрогенезе, могут иметь решающее влияние на судьбу клеток, которая может проявиться только через несколько недель», — говорит Гоц. «Наша модельная система дает нам захватывающее представление об этих механизмах, которые также представляют большой интерес в контексте нейродегенеративных заболеваний».