Исследователи под руководством Марио ван дер Стелта (Лейденский институт химии) и Стивена Кушнера (Департамент психиатрии, Erasmus MC) определили профиль действия BIA 10-2474, экспериментального препарата, предназначенного для лечения хронической боли.Неожиданные побочные эффектыПрежде чем новые лекарства будут одобрены, они проходят обширные испытания на животных и людях, чтобы доказать их безопасность и эффективность.
В январе 2016 года во время клинического исследования BIA 10-2474 испытуемый умер в результате повреждения мозга, а еще четыре человека были госпитализированы с легкими или тяжелыми неврологическими симптомами.Хотя точная причина этих серьезных побочных эффектов еще не известна, у французских властей есть подозрение. BIA 10-2474 подавляет активность FAAH, белка, который играет роль в ощущении боли в теле.
Французские власти подозревали, что высокие дозы BIA 10-2474 подавляли не только FAAH, но и один или несколько других белков, связанных с FAAH. Однако неизвестно, какие это были белки.Продвинутые биохимические методы
Международная исследовательская группа использовала передовые биохимические методы, в том числе профилирование белков на основе активности, для определения белков, на которые реагирует лекарство-кандидат. В дополнение к FAAH они идентифицировали другие белки, которые навсегда деактивировались после введения высокой дозы BIA 10-2474. Эти белки участвуют в метаболизме жиров в нервных клетках. Это подтвердили дальнейшие испытания нервных клеток человека.
Генетические дефекты в одном из обнаруженных белков, PNPLA6, ранее уже были связаны с нейродегенеративными расстройствами у человека.Марио ван дер Стелт заключает: «Наши результаты показывают, что BIA 10-2474 не является селективным при высоких дозах и дезактивирует несколько белков.
Это нарушает метаболизм нервных клеток человека. Исходя из наших данных, мы пока не можем сделать вывод, что это стало причиной летального исхода клинического исследования. Необходимы дальнейшие исследования, но наши результаты дают нам новые важные подсказки, где искать ».Рекомендации для будущих исследований лекарств
Стивен Кушнер: «Тесты на безопасность BIA 10-2474 на животных не привели к успеху в прогнозировании побочных эффектов у людей. Это подчеркивает важность расширения тестирования лекарств с целью включения новых клеточных моделей человека, которые могут лучше определять профиль безопасности экспериментальных лекарств ». Ван дер Стелт добавляет: «При разработке новых лекарств, которые навсегда деактивируют белки, их подробный профиль действия необходимо определять на ранней стадии. Это позволяет лучше оценить максимальную дозу лекарственного препарата-кандидата ».