Новое исследование, проведенное учеными из Калифорнийского университета в Санта-Крус, может помочь приоткрыть завесу над структурой и поведением этих нейротоксичных олигомеров. Исследователи внесли незначительные изменения в бета-амилоидный белок, что оказало поразительное влияние на его свойства. Заменив одну аминокислоту ее зеркальным отображением, они создали версию бета-амилоида с пониженной скоростью образования фибрилл, другой структурой фибрилл и повышенной токсичностью в культуре клеток по сравнению с нормальным белком или белком «дикого типа».«Мы очень незначительно повредили систему и получили повышенную цитотоксичность и дестабилизацию фибрилл», — сказал Евгений Раскатов, доцент кафедры химии и биохимии Калифорнийского университета в Санта-Крузе и автор статьи о результатах, которая будет опубликована в Chemistry — A European Journal. . Принятая статья была размещена в Интернете до редактирования и официальной публикации окончательной версии записи.
Большинство аминокислот могут иметь две зеркальные формы: «левую» или L-форму и «правую» или D-форму, но живые клетки производят белки только из L-аминокислот. Команда Раскатова заменила одну аминокислоту в бета-амилоидном белке на ее D-форму: глутамат в положении 22.
«Это тонкое изменение стабилизирует префибриллярный промежуточный продукт, который имеет более высокую токсичность», — сказал он, отметив, что стабильный промежуточный продукт может быть очень полезным инструментом для исследования нейротоксических эффектов бета-амилоидных олигомеров. Роль бета-амилоидного белка при болезни Альцгеймера сложна и остается малоизученной. С лучшим пониманием молекулярных механизмов, лежащих в основе заболевания, исследователи надеются определить новые цели для усилий по разработке лекарств.Несколько мутаций, связанных с унаследованной болезнью Альцгеймера с ранним началом, влияют на положение 22 в амилоидном бета-белке, либо меняя его с глутамата на другую аминокислоту, либо удаляя его.
Новые данные подчеркивают важность аминокислоты в положении 22 для токсичности бета-амилоида.Команда Раскатова — исследователи с докторской степенью Кристофер Уорнер (первый автор) и Субрата Датта и аспирант Алехандро Фоли — использовали различные методы для исследования свойств измененного бета-амилоидного белка, олигомеров и фибрилл, которые он формирует. Используя анализ малоуглового рентгеновского рассеяния, они обнаружили доказательства того, что белок образует растворимый олигомер с упорядоченной структурой.
«Эксперимент по рассеянию дал указание на структуру, и есть шанс, что мы сможем использовать эту информацию, чтобы получить некоторые структурные представления», — сказал Раскатов. «Мы очень рады этому, потому что, если мы сможем понять структуру нейротоксичных олигомеров, это может помочь в разработке молекул, разрушающих их».