Болезнь Альцгеймера: двойной механизм действия гиперактивного и цитозольного BRCA1 на гибель нейронов

Новое исследование предполагает связь между сверхактивным и цитозольным BRCA1, основным гарантом стабильности генома, и гибелью нейронов при болезни Альцгеймера (БА). Повышенная регуляция BRCA1 связана как с аберрантным ответом на повреждение ДНК (DDR), так и с дисфункцией пресенилина 1 (PS1). Полученные данные подтверждают гипотезу о том, что генотоксический стресс, проявляющийся, среди прочего, активацией DDR и дестабилизацией контрольных точек клеточного цикла, вызывает гибель нейронов при болезни Альцгеймера.

БА — нейродегенеративное заболевание, проявляющееся значительной прогрессирующей потерей нейронов и их синаптических связей, что в конечном итоге приводит к серьезным нарушениям когнитивных функций. Критическим патогенным фактором при AD является бета-амилоид, откладывающийся в виде амилоидных бляшек на поздней стадии заболевания, но чрезвычайно опасный в виде олигомеров уже на ранних стадиях заболевания.С другой стороны, известно, что генотоксический и окислительный стресс являются основными факторами, индуцирующими молекулярные пути, которые приводят нейроны к смерти, что приводит к значительной потере массы мозга.

Совместное польско-шведское исследование, опубликованное в Журнале болезни Альцгеймера, направлено на выявление молекулярного фактора, связывающего теорию амилоида и оксидативного стресса в патогенезе БА.«BRCA1, по-видимому, является новым важным игроком, лежащим в основе молекулярных основ гибели нейронов при болезни Альцгеймера. BRCA1 сверхактивен и повторно локализуется в цитозоле, что является ненормальным для его функций в репарации ДНК. С одной стороны, BRCA1 может участвовать в индукция повторного входа в клеточный цикл постмитотических нейронов, что приводит их к передаче сигналов, способствующих смерти.

С другой стороны, BRCA1 как игрок системы деградации протеасом может участвовать в аберрантном процессинге пресенилина 1, участвующего в отложении патогенные пептиды бета-амилоида ». — рассказала первый автор, Михалина Вик, кандидат наук, старший докторант Медицинского исследовательского центра им. Мосаковского. «Таким образом, BRCA1 может представлять собой молекулярную связь между амилоидной патологией и окислительным стрессом с его последствиями для мозга при болезни Альцгеймера». — продолжает она.Исследователи получили данные из клеточных линий фибробластов кожи и индуцированных нейронов, полученных из плюрипотентных стволовых клеток, полученных от пациентов с болезнью Альцгеймера с ранним началом. Набор пациентов проводился в Центральной клинической больнице Министерства внутренних дел и администрации в Варшаве, Центре болезни Альцгеймера Вроцлавского медицинского университета и Познаньском университете медицинских наук.

Клеточные линии были созданы в Медицинском исследовательском центре Мосаковского и в Каролинском институте в сотрудничестве с лабораторией доктора Анны Фальк. Обследованная группа включала шесть пациентов с EOAD в возрасте от 36 до 58 лет и шестнадцать когнитивно нормальных мужчин и женщин в возрасте от 55 до 81 года, психоневрологически здоровых и без семейных историй неврологических расстройств.Команда обнаружила повышенное содержание повторно локализованного цитозоля и аномально сверхактивного белка BRCA1 в фибробластах и ??нейронах AD. Это коррелировало с накоплением бета-амилоида, особенно наблюдаемым в нейронах, а также с измененной клеточной локализацией и измененным паттерном обработки пресенилина 1 (повышенное убиквитинирование).

Результаты показывают, что BRCA1 может взаимодействовать или влиять на процессинг и, следовательно, на функции пресенилина 1. С другой стороны, активация BRCA1 коррелирует с привлечением многих игроков к ответу на повреждение ДНК и контрольным точкам клеточного цикла, наблюдаемым в фибробластах и ??частично в нейронах ( оценивается на основе активации некоторых маркеров повторного входа в клеточный цикл). Эти результаты указывают на двойной механизм действия BRCA1 — как на уровне процессинга амилоида, так и на уровне ответа на генотоксический / окислительный стресс, возникающий в нейронах при болезни Альцгеймера. Эти исследования указывают на многочисленные регуляторные элементы клеточного цикла, которые не регулируются в процессе нейродегенерации.

Следовательно, эти исследования идут рука об руку с растущей тенденцией к обратной корреляции между шансом заболеть раком и нейродегенеративным заболеванием. Везик и его коллеги указывают на необходимость дальнейших исследований для определения возможных терапевтических применений, нацеленных на BRCA1, в зависимости от различных стадий болезни Альцгеймера, особенно в ее очень раннем начале.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *