Генные мутации, которые накапливаются в соматических клетках, оказывают значительное влияние на развитие рака, однако ранее не проводилось исследований их участия в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Исследовательский проект, проведенный в сотрудничестве с Университетом Хельсинки и Центральной больницей Хельсинкского университета, показал, что соматические мутации присутствуют также у пациентов с ревматоидным артритом.Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, обнаружило мутации в генах, важных для системы иммунной защиты, в белых клетках, выделенных из образцов крови, взятых у пациентов, у которых недавно был диагностирован ревматоидный артрит.
«Возможно, эти мутации влияют на регуляцию воспалительного процесса», — говорит Сату Мустйоки, профессор-исследователь Финского института рака и Университета Хельсинки.В общей сложности в исследовании приняли участие 85 пациентов с недавно диагностированным ревматоидным артритом, в дополнение к которым было 20 здоровых людей из контрольной группы. Используя новейшие методы глубокого секвенирования, исследователи выявили мутации у одной пятой пациентов.
Все идентифицированные мутации были локализованы в клетках, известных как клетки-киллеры или цитотоксические CD8 + Т-клетки. Мутаций в хелперных клетках или CD4 + Т-клетках не обнаружено.«Одна соматическая мутация была обнаружена у одного здорового контрольного субъекта, что означает, что обнаружение не является полностью специфичным для артрита», — отмечает профессор Марьятта Лейрисало-Репо, специалист по ревматологии.
Мутации развиваются только в зрелых Т-клеткахОбнаруженная в Т-клетках способность распознавать бесчисленное количество различных белковых структур, присущих, например, патогенам, основана на их разнообразном выборе рецепторов Т-клеток. Этот отбор формируется в тимусе, где тупики генов, кодирующие Т-клеточные рецепторы, обнаруженные в Т-клетках, расщепляются и перестраиваются в функционирующие рецепторы. Таким образом, поверхность каждой новой Т-клетки пропитана уникальным Т-клеточным рецептором.
Когда система иммунной защиты активируется, Т-клетки экспоненциально размножаются, в то время как идентичные Т-клетки образуют клоны клеток, которые можно идентифицировать по перегруппировке их общего уникального рецептора Т-клеток.Увеличенные клоны Т-клеток были обнаружены у всех пациентов с ревматоидным артритом, сопровождающимся соматическими мутациями. Дальнейшие исследования показали, что мутации ограничивались этими увеличенными клонами клеток.
«Это указывает на то, что мутации образуются только в зрелых Т-клетках, а не на уровне стволовых клеток», — говорят основные авторы статьи Паула Савола и доктор философии Тийна Келкка. «Если бы мутации образовались на более ранней стадии дифференцировки, они бы присутствовали в CD8 + Т-клетках и CD4 + хелперных клетках, экспрессирующих также другие типы Т-клеточных рецепторов».Мутации оказались постоянными, поскольку идентичные клоны и мутации были обнаружены в лейкоцитах пациентов через несколько лет после первоначального обнаружения.
Мутации — это «геномные шрамы»?«На данный момент нет уверенности в том, как эти мутации влияют на регуляцию хронических воспалений. Они могут быть, за неимением лучшего слова,« геномными рубцами », образованными в результате активации системы иммунной защиты», — говорит Мустйоки. .«В любом случае, этот исследовательский проект выявил новую связь на молекулярном уровне между аутоиммунными заболеваниями и раком, что приближает нас на один шаг к пониманию этих болезней».
Отправной точкой для этого проекта стали более ранние открытия исследовательской группы Мустйоки, касающиеся лейкемии LGL. При лейкемии LGL соматические мутации, часто обнаруживаемые в гене STAT3 и локализующиеся также в цитотоксических Т-клетках пациентов, вызывают медленно прогрессирующее заболевание крови, в дополнение к которому они предрасполагают пациентов к аутоиммунным заболеваниям.
Наиболее частым аутоиммунным заболеванием, связанным с лейкемией LGL, является ревматоидный артрит.«В будущем мы намерены изучить распространенность этого явления при других воспалительных состояниях и практическое значение этих мутаций как регуляторов воспалительных реакций», — говорит Мустйоки.