В статье, опубликованной 7 августа в Science, исследователи говорят, что TDP-43 обычно отвечает за то, чтобы нежелательные участки РНК генетического материала, называемые криптическими экзонами, не использовались нервными клетками для производства белков. Когда TDP-43 скапливается внутри этих клеток, он дает сбой, снимая тормоза с загадочных экзонов и вызывая каскад событий, убивающих клетки головного или спинного мозга. «Роль TDP-43 как в здоровых, так и в больных клетках долгое время оставалась загадкой, и мы надеемся, что ее решение откроет новые пути к профилактике и лечению БАС и ЛВД», — говорит Филип Вонг, доктор философии, профессор патологии в Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса и старший автор исследования.По словам Вонга, почти десять лет назад ученые впервые описали скопления TDP-43, которые обычно появляются в дегенерированных клетках мозга или нервных клетках людей с ЛВД или БАС. Но были ли сгустки причиной или следствием болезней, и что именно они сделали, было неизвестно.
«Некоторые люди думали, что агрегаты сами по себе токсичны», — говорит Джонатан Линг, аспирант лаборатории Вонга и первый автор новой статьи. «Другая теория состоит в том, что агрегаты просто мешали TDP-43 делать то, что он должен делать, и в этом была проблема».Чтобы выяснить, какая теория может быть верной, Линг удалил ген TDP-43 как из лабораторных мышей, так и из человеческих клеток и обнаружил аномальную обработку цепей РНК, генетического материала, ответственного за кодирование и декодирование инструкций по плану ДНК для создания белков.
В частности, они обнаружили, что загадочные экзоны — сегменты РНК, которые обычно блокируются клетками, чтобы они не становились частью окончательной РНК, используемой для создания белка, — на самом деле работали как чертежи. Поскольку криптические экзоны включены, а не заблокированы, белки, участвующие в ключевых процессах в исследуемых клетках, были аномальными.Когда исследователи изучали вскрытие мозга пациентов с БАС и ЛТД, они подтвердили, что в дегенерированных клетках мозга присутствовали не только накопления TDP-43, но и криптические экзоны.
Однако в мозгу здоровых людей они не видели загадочных экзонов. Исследователи говорят, что это открытие предполагает, что, когда TDP-43 сгруппирован вместе, он больше не работает, заставляя клетки функционировать ненормально, как будто TDP-43 вообще отсутствует.TDP-43 распознает только один конкретный класс криптических экзонов, но другие белки могут блокировать многие типы экзонов, поэтому Линг и Вонг затем проверили, что произойдет, если они добавят один из этих блокирующих белков для непосредственного нацеливания на криптические экзоны в клетках, в которых отсутствует TDP-43. . Действительно, добавление этого белка позволило клеткам блокировать криптические экзоны и оставаться здоровыми.
«Что наводит на размышления, так это то, что мы, возможно, скоро сможем исправить это у пациентов, у которых накоплен много TDP-43», — говорит Линг.Линг предупреждает, что остаются вопросы о роли TDP-43 при ALS и FTD. «Мы объяснили, что происходит после потери TDP-43, но мы до сих пор не знаем, почему он вообще собирается», — говорит он. Группа Вонга планирует исследования, которые могут ответить на эти вопросы, а также дополнительные тесты о том, как лечить патологию TDP-43 у людей.
По оценкам Ассоциации БАС, около 30 000 американцев живут с БАС в любой момент времени, и ежегодно более 5000 человек получают новый диагноз. От этой болезни нет лекарства, и большинство людей живут от двух до пяти лет после постановки диагноза.
Точно так же FTD, которой, как считается, страдают около 50 000 человек в США, не лечится и сокращает продолжительность жизни.