В Швейцарии ежегодно диагностируется около 650 новых случаев рака печени. Заболеваемость злокачественной и агрессивной карциномой печени удвоилась за последние 20 лет, особенно в развитых странах. Одна из возможных причин этого — рост ожирения и диабета.
Ученые во главе с профессором Майклом Н. Холлом из Биоцентра Базельского университета и профессором Ховардом Рицманом из Женевского университета получили новое понимание развития опухоли и прогрессирования заболевания. На моделях мышей и образцах пациентов они продемонстрировали, что регулятор роста mTOR — мишень рапамицина у млекопитающих — способствует синтезу липидов de novo и, следовательно, онкогенезу. Накопление жирных кислот и липидов в печени — одна из основных причин гепатоцеллюлярной карциномы.Печень: детоксификатор и поставщик энергии«Печень — это своего рода кухня нашего тела», — объясняет Якир Гури, врач и первый автор исследования. «Он накапливает и перерабатывает питательные вещества, производит предшественники гормонов и выводит токсины из организма, устраняя вредные вещества, такие как наркотики и алкоголь».
Не только чрезмерное употребление алкоголя, но также ожирение и диабет в сочетании с недостатком физических упражнений могут повредить печень. Первый бессимптомный синдром — это так называемая «жирная печень», которая может вызывать воспаление, которое может прогрессировать до гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
Агрессивные и быстро размножающиеся клетки ГЦК в конечном итоге разрушают окружающую здоровую ткань печени, что приводит к печеночной недостаточности.Гепатоцеллюлярная карцинома: активация mTOR способствует онкогенезуПервоначально исследователи исследовали прогрессирование заболевания на мышиной модели.
Для этого они конститутивно активировали mTOR, в частности, в клетках печени. «Мы уже знали, что mTOR участвует в развитии опухоли, поскольку он централизованно контролирует рост клеток. Однако в случае HCC мы не знали, какие нижестоящие метаболические и сигнальные пути затронуты», — говорит Гури. Исследователи обнаружили, что mTORC2 — mTOR образует два белковых комплекса, называемых mTORC1 и mTORC2, — способствует новому синтезу жирных кислот и определенных липидов.
Большинство людей не осознают, что в нашем организме больше липидов, чем генов. Предполагается, что существуют тысячи различных типов, — говорит Гури. — Вместе с командой Говарда Ризмана мы смогли проанализировать широкий спектр таких липидов ».Липиды: для развития опухоли необходим синтез липидов.В гепатоцитах mTORC2 стимулирует, в частности, продукцию двух видов липидов, важных для роста клеток: сфинголипидов и кардиолипинов.
Первые — это структурные компоненты клеточных мембран, которые должны постоянно поступать в быстро пролиферирующие клетки. Кардиолипины расположены в митохондриях, в ядре клетки, и участвуют в производстве энергии. Усиливая синтез кардиолипина, энергоемкие опухолевые клетки обеспечивают свое энергоснабжение. «Раковые клетки зависят от нового синтеза жирных кислот и липидов; если вы выключите кран, вы остановите развитие опухолей».
Пациенты: Анализ биопсии печени подтверждает корреляцию.Анализ образцов тканей пациентов с ГЦК подтвердил наблюдения, сделанные на мышиной модели. mTORC2 и его сигнальные пути, которые способствуют синтезу жирных кислот и липидов de novo, также активируются в образцах опухолей от пациентов.
Таким образом, белковый комплекс играет решающую роль в прогрессировании доброкачественной «жировой болезни печени» в агрессивный ГЦК. Исследование дает важную информацию для разработки потенциальных терапевтических вмешательств, поскольку оно показывает, что целевые ингибиторы липогенеза могут иметь потенциал для предотвращения развития опухоли.