Новое исследование Northwestern Medicine, опубликованное в журнале Nature Gene Therapy, предоставляет доказательства, которые закладывают основу для разработки будущих методов генной заместительной терапии для лечения пациентов со смертельным нервно-мышечным заболеванием.Используя нетоксичный вирус, вводимый непосредственно в моторную кору мышей с БАС, ученые показали, что они могут доставлять новые гены к поврежденным верхним моторным нейронам.
Этот процесс передачи ДНК от вируса к нейронам называется трансдукцией.Чтобы проверить возможность трансдукции, исследовательская группа попросила вирус доставить ген, который экспрессирует зеленый флуоресцентный белок — цвет помог ученым визуализировать, как работают нейроны. Теперь, когда они знают, что стратегия трансдукции эффективна, они будут использовать ее в будущих исследованиях для доставки генов, корректирующих мутации в клетках БАС.Важно отметить, что ученые смогли специфически модифицировать экспрессию генов в пораженных верхних двигательных нейронах, не нарушая работу других нейронов моторной коры.
Непреднамеренное манипулирование другими клетками могло вызвать каскад неизвестных эффектов.«Мозг очень сложный, с множеством разных клеток, но при БАС только определенная популяция нейронов проявляет первоначальную уязвимость и претерпевает прогрессирующую дегенерацию», — сказал ведущий автор исследования Ханде Оздинлер, доцент кафедры неврологии в Медицинской школе Файнберга Северо-Западного университета. «Чтобы разработать эффективные стратегии лечения, мы должны доставлять гены только тем нейронам, которые в них нуждаются. Это непросто — предыдущие исследования сумели вызвать широкую, но неспецифическую трансдукцию множества различных нейронов».БАС, или боковой амиотрофический склероз, характеризуется разрушением двигательных нейронов, что вызывает мышечную слабость и нарушение речи, глотания и дыхания, что в конечном итоге приводит к параличу и смерти.
В предыдущем исследовании Оздинлер показал, что дефекты в верхних двигательных нейронах (также известных как кортикоспинальные двигательные нейроны), которые отправляют сообщения из головного мозга в спинной мозг для активации произвольных движений, могут быть отправной точкой для заболевания.В недавнем исследовании команда Оздинлера проверила семь различных штаммов аденоассоциированного вируса. Они обнаружили, что нетоксичный штамм под названием AAV2-2, уже используемый в клинических исследованиях таких заболеваний, как болезнь Паркинсона, способен доставлять гены в поврежденные верхние двигательные нейроны с более высокой скоростью, чем когда-либо ранее.
«С помощью всего лишь одноразовой инъекции в моторную кору гены очень специфично доставлялись в верхние моторные нейроны», — сказал Оздинлер. «Среди всех трансдуцированных клеток около 70 процентов составляли верхние двигательные нейроны. Без селективности это было бы около 1 процента».
Исследователи показали, что вирус AAV2-2 трансдуцировал верхние двигательные нейроны в моделях как предсимптоматической, так и симптоматической стадий БАС, предполагая, что пациенты могут в конечном итоге получить пользу от терапии, основанной на этой работе, даже после того, как они начали испытывать симптомы.«Это новое исследование имеет очень важное клиническое значение, особенно для пациентов с семейным БАС, у которых наблюдаются дефекты верхних мотонейронов», — сказал Оздинлер.Верхний мотонейрон передает информацию в спинной мозг через аксон, длинную ветвистую часть клетки, которая посылает импульсы другим клеткам.
Флуоресцентный белок, который был передан нейронам, сделал этот процесс видимым.«Мы видели, что во время БАС поврежденные верхние двигательные нейроны перестают общаться со спинномозговыми нейронами», — сказал Оздинлер. «В дальнейших исследованиях мы изучим, как мы можем модулировать экспрессию генов, чтобы ввести правильные версии мутировавших генов и улучшить их взаимосвязь и двигательные функции».