«Это исследование показывает, что мы движемся в правильном направлении в отношении универсальной вакцины против гриппа», — сказал Ян Уилсон, профессор структурной биологии Хансена и заведующий кафедрой интегративной структурной и вычислительной биологии в TSRI.Исследование было частью долгосрочного сотрудничества TSRI по усилению исследований в области инфекционных заболеваний с бывшим Институтом вакцин Круселла, ныне известным как Центр профилактики Янссена, со штаб-квартирой в Лейдене, Нидерланды.Исследование было опубликовано в Интернете перед печатью 24 августа в журнале Science.Потребность в лучших прививках от гриппа
По данным Центров США по контролю и профилактике заболеваний, сезонный грипп обычно вызывает более 200000 госпитализаций и 36000 смертей ежегодно в Соединенных Штатах. Хотя ежегодная прививка от гриппа обеспечивает некоторую защиту, могут быстро появиться подтипы, не охватываемые вакциной. Этот феномен был очевиден во время распространения в 2009 году подтипа H1N1 («свиной грипп»), в результате которого погибло от 151 700 до 575 400 человек во всем мире.
В последнее десятилетие несколько исследований, проведенных TSRI, Janssen и другими организациями, показали, что некоторые люди способны вырабатывать мощные антитела, которые могут бороться со многими подтипами гриппа одновременно, нацеливаясь на участок вируса гриппа, который не мутирует быстро. К сожалению, эти «широко нейтрализующие антитела» или bnAbs встречаются редко.Тем не менее, дразнящее существование широко нейтрализующих антител побудило Janssen и TRSI попытаться создать вакцину против гриппа, специально разработанную для их выявления.Исследователи сосредоточили внимание на возможной цели: белке на поверхности гриппа, называемом гемагглютинином (HA).
HA присутствует во всех подтипах гриппа, обеспечивая ключевой вирусный «механизм», который позволяет вирусу проникать в клетки. Что наиболее важно, длинная «стволовая» область HA, которая соединяет вирус с клетками, играет настолько важную роль, что мутации в этом участке вряд ли будут переданы.
«Если организм может дать иммунный ответ против стебля HA, вирусу будет трудно убежать», — объяснил Уилсон.Борьба с птичьим гриппом и другими штаммамиЧтобы создать антитела против стебля HA, исследовательская группа обратилась к собственной структуре вируса гриппа, в частности к универсальному сайту узнавания широко защищающего антитела CR9114 в стебле HA (описанного Dreyfus et al., Science 2012).
Эта вакцина-кандидат была разработана, изготовлена ??и протестирована группой ученых под руководством Яапа Гоудсмита, главы Центра профилактики Янссена, первого автора статьи Антониетты Импальяццо (ответственной за разработку) и соавтора Катарины Радошевич.Эти усилия представляют собой первый раз, когда ученым удалось отрезать вариабельную головную область HA, разработав функции, способные стабилизировать конформацию исходного белка, и в то же время точно имитировать ключевой нейтрализующий сайт в широком смысле.
Конечная цель состояла в том, чтобы использовать эту синтетическую версию стебля HA в вакцине, чтобы научить организм вырабатывать мощные антитела против вируса гриппа, подготавливая его к борьбе с различными штаммами гриппа.Затем ученые изучили реакцию моделей грызунов и нечеловеческих приматов на один из нескольких кандидатных иммуногенов. Они обнаружили, что животные, которым вводили один особенно стабильный иммуноген, вырабатывали антитела, которые могли связываться с НА многих подтипов гриппа, даже нейтрализуя вирусы H5N1 («птичий» или «птичий» грипп).
«Это было доказательством принципа», — сказал Уилсон. «Эти тесты показали, что антитела, вызванные против одного подтипа гриппа, могут защитить от другого подтипа».Ученые TSRI изучали структуру иммуногена на каждом этапе процесса. Используя методы визуализации электронной микроскопии (во главе с доцентом TSRI Эндрю Уордом и докторантом Райаном Хоффманом) и рентгеновской кристаллографии (во главе с Уилсоном и штатным научным сотрудником TSRI Сюэюном Чжу), команда показала, что наиболее многообещающий кандидат иммуноген имитирует HA. стволовых, и что антитела могут связываться с иммуногеном так же, как с настоящим вирусом.Обладая доказательством того, что иммуноген может вырабатывать антитела против области ствола, Уилсон сказал, что следующим шагом в этом исследовании будет определение того, может ли иммуноген делать то же самое у людей.
«Хотя предстоит еще много работы, конечной целью, конечно же, будет создание пожизненной вакцины», — сказал Уилсон.Другими авторами исследования «Стабильный тримерный ствол гемагглютинина гриппа как широко защищающий иммуноген» были Ник С. Лаурсен, Питер С. Ли и Венли Ю из TSRI и Фин Милдер, Хармян Кейперс, Мишель Вагнер, Рууд ван Меерсберген, Йерун Хейзинг, Патрик Ваннинген, Йохан Верспуй, Мартейн де Ман, Чжаоцин Дин, Адриан Апетри, Басак Кукрер, Эвелин Снекес-Вризе, Данута Томкевич, Анна Закшевска, Лисабет Деккинг, Йерун Сандаля Тольбоуте, Джероэн Сандаля Тольбоуте Гоудсмит и Вим Мейберг из Janssen.
Исследование финансировалось компанией Janssen, а также использовались ресурсы Национальной ускорительной лаборатории Стэнфордского источника синхротронного излучения SLAC при поддержке Министерства энергетики США и Национального института общих медицинских наук Национального института здравоохранения.