Теперь команда ученых во главе с Лэй Чжаном из Шанхайского института биохимии Клеточная биология Китайской академии наук определила новый компонент этого пути, который влияет на статус фосфорилирования белка Hippo и ассоциацию Hippo-Salvador (еще один ключевой компонент этого пути), чтобы негативно регулировать активность гиппокиназы. Их результаты будут опубликованы в журнале открытого доступа PLOS Biology.Путь Hippo регулирует рост органа, контролируя количество клеток в этом органе посредством ингибирования коактиватора транскрипции, Yorkie, посредством серии событий фосфорилирования. Чтобы инициировать эти события фосфорилирования, гиппокиназа должна быть фосфорилирована по сайту Thr195.
Без подавления передачи сигналов Hippo Yorkie перемещается в ядро, чтобы связываться с факторами транскрипции, чтобы вызвать экспрессию специфических генов, которые способствуют пролиферации и ингибируют апоптоз. Обширные исследования были сосредоточены на изучении чрезмерного роста, вызванного деятельностью Йорков, которая, как полагают, связана с раком человека.Однако механизмы, которые ограничивают активность гиппокиназы, что приводит к усилению апоптоза и снижению роста тканей, остаются неясными. В частности, неизвестна киназа, которая противостоит Hippo.
Чтобы помочь выяснить эти механизмы, группа Zhang выполнила скрининг увеличения функции у Drosophila melanogaster для выявления негативных регуляторов пути Hippo. После скрининга более 10 000 линий они обнаружили, что Par-1, многофункциональная серин / треониновая киназа, способствует росту органов, влияя на сигнальный путь Hippo.Доктор Лэй Чжан и его коллеги продемонстрировали, что Par-1 физически взаимодействует с Hippo и его каркасным белком Salvador. Используя биохимические подходы, они смогли показать, что Par-1 регулирует фосфорилирование Hippo по Ser30 и способствует диссоциации Salvador от комплекса Hippo-Salvador, что в конечном итоге приводит к дефосфорилированию и дестабилизации Salvador. «Как регулируется активность Hippo, интересно всем ученым в этой области.
Наши исследования предоставляют из первых рук доказательства того, что, помимо хорошо известного сайта аутофосфорилирования Thr195, на активность Hippo может влиять другой сайт фосфорилирования», — сказал первый автор. Хунлин Хуанг.«С этим новым пониманием того, как Par-1 регулирует активность Hippo и предотвращает несоответствующую активацию Hippo, наши знания о сигнальной сети Hippo значительно расширились.
Поскольку функция Par-1 в регулировании передачи сигналов Hippo эволюционно сохраняется, наши исследования также предполагают, что Par -1 играет роль в канцерогенезе », — добавил доктор Лэй Чжан. «Учитывая, что Par-1 является хорошо известным регулятором полярности, мы хотели бы сосредоточиться на изучении взаимосвязи между путем Hippo и компонентами полярности в будущем».