Разработанные пептиды блокируют инфекционность большинства циркулирующих штаммов вирусов гриппа A группы 1, включая H5N1, штамм птичьего гриппа, который вызвал сотни инфекций и смертей среди людей в Азии, и штамм свиного гриппа H1N1, вызвавший глобальную пандемию в 2009 г. 10.Ученые разработали пептиды, имитирующие захватывающие вирус области двух недавно открытых «суперантител», которые, как известно, нейтрализуют практически все штаммы гриппа А. Антитела — это большие белки, которые дороги в производстве и должны доставляться путем инъекции или инфузии. Принимая во внимание, что «пептиды, разработанные в ходе исследования, потенциально могут быть лекарствами, доставляемыми в виде таблеток в будущем».«Создание небольших молекул, которые, по сути, выполняют то же действие, что и эти более крупные нейтрализующие антитела, — это действительно захватывающая и многообещающая стратегия против гриппа, как показывают наши новые результаты», — сказал соучредитель Ян Уилсон, профессор структурной биологии Хансена в TSRI.
Отчет о новых пептидах появился в онлайн-публикации в журнале Science 28 сентября 2017 года.Два суперантитела против гриппа, на которых основаны эти пептиды, называемые FI6v3 и CR9114, были открыты в 2011 и 2012 годах. масштабировать, как эти и другие нейтрализующие антитела в широком смысле связываются с вирусами гриппа.Исследовательская группа под руководством Дэвида Бейкера из Вашингтонского университета недавно использовала эти данные о структуре антител для создания новых белков, меньших размеров, чем антитела, которые сходным образом связываются с вирусами гриппа и нейтрализуют широкий спектр штаммов гриппа. Новое усилие TSRI в сотрудничестве с учеными Janssen было направлено на разработку еще меньших небелковых молекул, которые могли бы поражать ту же целевую область вирусов гриппа.
После нескольких раундов молекулярного дизайна и синтеза, тестирования связывания вирусов и структурной оценки на атомном уровне исследовательская группа разработала набор из четырех пептидов с круговыми «циклическими» структурами, которые хорошо себя зарекомендовали в качестве потенциальных молекул, блокирующих грипп.Пептиды показали высокую аффинность связывания с широким набором вирусов гриппа A группы 1, а также сильную способность нейтрализовать инфекции, вызванные этими вирусами, в лабораторных экспериментах. Целевые вирусы гриппа A группы 1 включают подтипы H1, H2, H5 и H6.
Пептиды также включают в себя строительные блоки из аминокислот, которые не встречаются в природных белках, и это, а также их циклические структуры делают их относительно устойчивыми к ферментам, которые в противном случае могут быстро выводить пептидные лекарственные средства из кровотока. Самый оптимизированный из четырех пептидов, названный P7, выжил в течение нескольких часов при воздействии плазмы крови мыши или человека или при введении мышам.«Эти пептиды обладают лекарственной стабильностью и будут хорошими кандидатами для дальнейшего тестирования противовирусной эффективности на животных моделях», — сказал Рамешвар У. Кадам, старший научный сотрудник лаборатории Вильсона, который является одним из первых авторов исследования.
Ярек Джурашек, главный научный сотрудник Janssen.Пептиды, как и антитела, для имитации которых они созданы, связываются с участком, известным как гидрофобная стеблевая бороздка, в нижней части гемагглютинина основного белка оболочки вируса гриппа. Молекулярная структура в этом месте обычно не сильно варьируется среди штаммов гриппа, потому что она играет решающую роль в процессе изменения формы, который позволяет вирусу проникать в клетку-хозяин и инициировать инфекцию. Структурные оценки Кадама показали, что пептиды предотвращают это изменение формы и, таким образом, предотвращают проникновение в клетки-хозяева.
«Терапия, нацеленная на первую стадию инфекции, будет дополнять существующие противогриппозные препараты, нацеленные на более поздние стадии инфекции», — сказал Кадам.Пептиды не связываются со своей вирусной мишенью так же полно, как антитела, на которых они основаны. Например, у вирусов гриппа А группы 2 им не хватало способности более массивных антител отталкивать или избегать молекулы сахара на гемагглютинине, который блокирует ключевую часть целевого сайта. Однако Кадам сказал, что дальнейшие исследования могут дать пептиды с активностью против штаммов гриппа A группы 1 и группы 2 и даже штаммов гриппа B.«Довольно революционно то, что мы смогли использовать структурную информацию об антителах, чтобы сделать молекулы гораздо меньшего размера, которые имеют почти такую ??же аффинность связывания и широту нейтрализации против вирусов гриппа», — сказал Кадам.
«В этой области был скептицизм, что мы могли бы получить такие хорошие результаты с такими маленькими молекулами, но это исследование доказывает, что мы можем», — сказал Уилсон.