Авторы говорят, что результаты исследования, опубликованные 14 января в журнале Cell, будут использованы лабораториями по всему миру для выявления новых лекарств-кандидатов от других видов рака, а также для определения механизмов, с помощью которых раковые клетки сопротивляются лечению.
Под руководством исследователей из Медицинского центра Нью-Йоркского университета в Лангоне, его онкологического центра Лауры и Исаака Перлмуттеров и онкологического центра принцессы Маргарет в Торонто, команда пришла к своим выводам, объединив генетический анализ большего количества типов клеток рака груди, чем изучалось ранее, новые статистические методы. и сравнения с базами данных молекулярных сигнатур и эффектов противораковых препаратов.
«Это исследование представляет собой крупнейшее исследование того, как генетические изменения в клетках рака груди влияют на пути, критически важные для их роста и выживания, пути, на которые могут быть нацелены комбинации новых или существующих лекарств», — говорит ведущий автор исследования Бенджамин Нил, доктор медицинских наук.
«Наш новый статистический подход представляет собой усовершенствование более ранних методов, которые не могли связать паутину генетических изменений в раковых клетках со сложными функциями, от которых они больше всего зависят», — говорит Нил, директор Онкологического центра Перлмуттера.
В отличие от более ранних алгоритмов, новая статистическая модель смогла идентифицировать несколько ранее известных генов, которые необходимы для определенных подтипов рака молочной железы (e.грамм., HER2, рецептор эстрогена / ER, HER3).
Более эффективное выявление и лечение привели к более чем 85% пятилетней выживаемости при раке груди, но половина из них все еще умирает от своего заболевания. Ограничения на успех лечения до сих пор отражают недостаточное понимание сложных сетей молекулярных изменений, которые позволяют большинству видов рака сохраняться перед лицом лечения, направленного на любой отдельный механизм заболевания.
Новые модели для дальнейшего лечения
В течение многих лет лаборатории по всему миру проводили крупномасштабные геномные исследования, стремясь выявить множество генетических изменений, которые способствуют развитию рака груди. Хотя такие исследования дали информацию о том, какие генетические изменения обнаруживаются при различных типах и подтипах рака, они оказались менее успешными в определении того, какие из этих изменений имеют решающее значение для пролиферации и выживания раковых клеток, или как эти изменения могут быть использованы терапией.
Чтобы дополнить геномные исследования, многие лаборатории в последние годы обратились к shRNA «скрининговым методом отсева», которые отключают каждый ген в раковой клетке один за другим, чтобы увидеть, какие из них наиболее важны для ее выживания.
Однако в большинстве прошлых исследований не было изучено достаточное количество клеточных линий, чтобы охватить ландшафт разнообразных изменений, наблюдаемых при раке молочной железы в целом.
В текущем исследовании был проведен скрининг shRNA на 77 клеточных линиях рака молочной железы, достаточно большой образец, чтобы представить множество подтипов этого заболевания.
Затем исследовательская группа применила свой недавно разработанный статистический метод, модель смешанного действия si / shРНК (siMEM), чтобы оценить результаты генетических исследований нокдауна клеточных линий, определив гены-кандидаты, наиболее важные для роста рака. Они также сравнили результаты с информацией в больших базах данных по генетике рака, взаимодействиям белков и генетическим изменениям, наблюдаемым в раковых клетках, когда лекарства эффективны или нет.
Комбинированные методы создали новые сигналы в данных, более тесно связанных с воздействием на характеристики раковых клеток, и позволили лучше отсеивать ложноположительные результаты.
Исследование выявило ряд ранее неизвестных генов-кандидатов, которые играют роль в выживаемости клеток рака груди. Кроме того, команда обнаружила кластеры генов, которые необходимы в клетках, которые были либо чувствительны, либо устойчивы к 90 противораковым препаратам.
Среди новых и потенциальных «поддающихся лекарству» мишеней, выявленных для тройного отрицательного рака груди, наиболее смертельной формы заболевания, были сигнальные белки, связанные с опухолями мозга в прошлых исследованиях (EFNB3 и EPHA4), белки, которые регулируют пути роста клеток (MAP2K4, MAPK13). ) и белок, вызывающий воспаление (интерлейкин 32).
Эти данные также предполагают дополнительное исследование десятков новых потенциальных комбинаций лекарств для лечения подтипов рака молочной железы, включая ингибиторы RAF / MEK и CDK4, ингибиторы EGFR и ингибиторы BET с эпирубицином и винорелбином, а также ингибиторы PLK1 с ингибиторами AKT.
В то время как новый метод предлагает пути дальнейшего изучения для каждого подтипа рака молочной железы, авторы выбрали один для дополнительного анализа, чтобы показать потенциал работы в качестве руководства в этой области. Дальнейшие эксперименты подтвердили, что BRD4 является геном, необходимым для выживания большинства раковых клеток просвета / HER2 +, а также подмножества трижды отрицательных клеток рака молочной железы.
BRD4 является членом семейства BET (бромодомен и экстратерминальный домен), которое помогает регулировать многие гены, важные для роста клеток, и является мишенью класса лекарств, называемых ингибиторами BET, которые в настоящее время проходят клинические испытания на лейкоз. Результаты исследования показывают, что ингибиторы BET также могут быть полезны при некоторых типах рака груди, что на устойчивость к этим препаратам могут влиять мутации в гене фермента фосфатидилинозитол-3-киназы, и что этой устойчивости можно противодействовать, комбинируя ингибиторы BET с препарат эверолимус.
«Очень немногие пациенты сегодня получают полный анализ последовательности генома своих раковых клеток, а те немногие, которые все же получают от результатов небольшую медицинскую пользу», — говорит Нил. «Конечная цель исследователей во всем мире — наконец понять схему соединений каждой раковой клетки достаточно хорошо, чтобы прояснить как молекулярные мишени, против которых следует разрабатывать терапию, так и группы пациентов, которые, скорее всего, отреагируют на любое лечение."
Вместе с Нилом исследованием руководили Ричард Маркотт, Азин Саяд, Малиха Хайдер и Карл Виртанен из онкологического центра принцессы Маргарет.
Также важный вклад внесли Кевин Браун, Гэри Бейдер и Джейсон Моффат из Университета Торонто; Феликс Санчес-Гарсия и Дана Пеер из Колумбийского университета; Юри Рейманд из Института онкологических исследований Онтарио, Джеймс Брэднер из отделения медицинской онкологии онкологического института Дана-Фарбер и Гордон Б. Онкологический центр имени М.Д. Андерсона Миллс.
Эта работа была поддержана грантами Национального института здравоохранения R37 CA49132, P41 GM103504, R01 GM070743, U41 HG006623 и PO1 CA099031, грантом Komen SAC и Promise и грантом M.D.
Ядро функциональной протеомики Anderson CCSG. Работа также была поддержана Канадским фондом инноваций, Фондом рака принцессы Маргарет и Канадским фондом рака молочной железы.