Используя новые подходы к точному изучению того, как онколитические вирусы атакуют опухоли, новое исследование, опубликованное в Интернете в ранней форме 19 декабря 2017 года и в печати в выпуске журнала Cancer Research от 15 февраля 2018 года, предоставило удивительную информацию о том, как вирусная инфекция может взаимодействовать с иммунной системой, чтобы атаковать раковые клетки. По словам исследователей, исследование подчеркивает возможность сочетания этой формы терапии с препаратами для иммунотерапии рака, такими как ингибиторы контрольных точек, которые раскрывают полную силу иммунной системы в борьбе с раком.
Идея о том, что вирусы могут бороться с раком, восходит к началу 20 века, когда врачи отметили, что у больных раком иногда наблюдается резкая ремиссия после заражения вирусными инфекциями. Исследователи разрабатывают онколитические вирусы с 1980-х годов, но после того, как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2015 году одобрило Amgen’s Imlygic (T-Vec) в качестве первой онколитической вирусной терапии в США, такие вирусы стали предметом пристального внимания в терапевтических разработках.
Однако исследователи все еще пытаются понять основы того, как вирусная терапия на самом деле убивает раковые клетки и как оптимизировать их эффекты. В разных контекстах вирусы, по-видимому, способны атаковать опухоли разными способами — напрямую заражая их, высвобождая опухолевые белки, которые запускают широкий иммунный ответ против рака, и повреждая кровоснабжение, опухоли должны выжить.
Чтобы лучше понять механизмы, лежащие в основе этих вирусных методов лечения, было налажено сотрудничество между исследователем сосудов UCSF Дональдом Макдональдом, доктором медицины, и исследователями биотехнологической компании SillaJen Biotherapeutics Inc. из Сан-Франциско (ранее Jennerex Biotherapeutics, Inc.), дочерней компании SillaJen, Inc. со штаб-квартирой в Корее.SillaJen разрабатывает онколитическую вирусную терапию под названием Pexa-Vec, которая в настоящее время проходит фазу III и фазу Ib / II клинических испытаний для использования против первичного рака печени и колоректального рака, соответственно. Pexa-Vec — это искусственно созданный вирус на основе безвредного вируса коровьей оспы, который также является основой оригинальной противооспенной вакцины.
Ранние наблюдения, предполагающие, что вирус может атаковать рак частично, повреждая кровеносные сосуды, питающие рост опухоли, побудили команду SillaJen начать сотрудничество с Макдональдом, экспертом по сосудистой сети опухолей, для исследования механизма действия вируса на животных моделях.«Это привлекло мое внимание отчасти потому, что этот вирус можно было вводить системно путем внутривенной инъекции, в отличие от большинства онколитических вирусов, которые вводятся в саму опухоль, что, очевидно, ограничивает их терапевтический потенциал против рака, который недоступен или распространился на несколько участков в тело ", — сказал Макдональд, который является членом Семейного онкологического центра UCSF Helen Diller и Института сердечно-сосудистых исследований при UCSF.Вирус Pexa-Vec был первоначально разработан Майклом Мастранджело, доктором медицины, и Эдмундом Латтимом, доктором наук из Университета Томаса Джефферсона в Филадельфии, которые сконструировали безвредный вирус осповакцины, чтобы инфицировать только раковые клетки и другие быстро делящиеся клетки, а также стимулировать иммунную систему. активности, в надежде на усиление иммунного ответа на опухоли.Чтобы изучить, как модифицированный вирус атакует опухоли, исследователи из лаборатории Макдональда ввели его внутривенно мышам, генетически модифицированным для развития нейроэндокринного рака поджелудочной железы.
Они обнаружили, что вирус не смог заразить здоровые органы или вызвать заболевание животных, но смог заразить кровеносные сосуды в опухолях. Эти начальные инфекции вызвали протекание сосудов и подвергали опухолевые клетки воздействию вируса. Исследователи обнаружили, что в этих экспериментах вирусу удалось напрямую заразить и уничтожить только небольшую часть опухолевых клеток, но в течение пяти дней после первоначального заражения остальная часть опухоли начала уничтожаться мощной иммунной реакцией.«Сначала были инфицированы небольшие пятна опухоли, но затем большая часть опухоли начала умирать», — сказал Макдональд. «Мы смогли показать, что, хотя только около пяти процентов клеток были инфицированы вирусом, количество убитых клеток было более чем в десять раз больше.
Насколько мне известно, никто никогда не проводил такого рода анализ. "Исследователи обнаружили, что, убивая некоторые опухолевые клетки напрямую, вирусная инфекция обнажила опухолевые белки, которые могли быть обнаружены иммунной системой, вызывая иммунную атаку на остальную часть опухоли. Исследователи продемонстрировали это, временно избавившись от убивающих рак клеток иммунной системы, называемых CD8 + или цитотоксическими Т-клетками, и показали, что без этих клеток вирус убивал только первые пять процентов раковых клеток.Команда McDonald’s поинтересовалась, могут ли они повысить эффективность вируса, добавив второй препарат под названием Сутент (сунитиниб), который блокирует рост кровеносных сосудов и изменяет иммунную функцию.
Комбинация сработала, убив опухоль значительно сильнее, чем при использовании одного вируса. Когда исследователи изучили опухоли, они обнаружили, что второе лекарство действует, заставляя иммунную систему повышать бдительность к опухолевым белкам, выделяемым вирусной инфекцией, а не за счет воздействия на кровеносные сосуды опухоли.
Это открытие предполагает, что сочетание способности Pexa-Vec пробуждать иммунную систему к ранее игнорированным признакам рака с новейшим поколением ингибиторов контрольных точек, которые действуют, высвобождая полную силу иммунной системы, может быть чрезвычайно мощной комбинированной терапией.«При иммунотерапии всегда стоял вопрос: почему иммунная система не обнаруживает раковые клетки и не атакует их?» — сказал Макдональд. «Кажется, что эти вирусы похожи на запуск бомбы, которая потрясает иммунную систему. Инфекция высвобождает опухолевые антигены таким образом, что запускает иммунный ответ».
Стремясь дополнительно использовать потенциал Pexa-Vec для активации иммунной системы для борьбы с раком, как видно из доклинических данных McDonald’s, SillaJen недавно объявил о новом клиническом испытании в сотрудничестве с Regeneron Inc. из Нью-Йорка для тестирования Pexa-Vec. и REGN2810, ингибитор контрольной точки PD-1, в комбинации против почечно-клеточной карциномы, и недавно подписали спонсируемое соглашение об исследованиях с UCSF, чтобы обеспечить совместную поддержку параллельных доклинических экспериментов командой McDonald’s.«Доклиническая работа, проводимая лабораторией McDonald, была чрезвычайно информативной, помогая нам понять, что Pexa-Vec работает как вакцина, повышая чувствительность иммунной системы к борьбе с раком», — сказал Джеймс Берк, директор по маркетингу компании SillaJen Biotherapeutics. «Наше продолжающееся сотрудничество поможет нам понять, как лучше всего сочетать Pexa-Vec с иммуномодуляцией, такой как терапия антителами против PD1, чтобы максимизировать противоопухолевый иммунный ответ. Если вирус воспламеняет внутри опухоли, мы хотим посмотреть, мы можем использовать эти иммуномодуляторы, чтобы залить пламя газом ».
Первыми авторами новой статьи были Мина Ким, доктор философии, Максимилиан Ничке, доктор философии, и Барбара Сеннино, доктор философии, из UCSF. Среди дополнительных авторов были Патриция Мурер, Брайан Дж.
Шрайвер, Александр Белл, Айшвария Субраманиан, Корри Э. Макдональд и Ховард Ча из UCSF; Цзяху Ван, доктор философии, Мари-Клод Буржуа-Даньо, доктор философии, и Джон К. Белл, доктор философии, из Исследовательского института больницы Оттавы; и Дэвид Х. Кирн, доктор медицины, Наоми Де Сильва, доктор философии, и Кэролайн Дж. Брайтбах, доктор философии, SillaJen Biotherapeutics, Inc. в Сан-Франциско.
Исследование было частично поддержано финансированием SillaJen, Inc., Национального института сердца, легких и крови (R01 HL059157, R01 HL127402, P01HL024136) Национального института здравоохранения США, Трансатлантической сети передового опыта Leducq Foundation (11CVD03). и Фонд Энджел-Воркс. Первоначальное финансирование было предоставлено бывшей Программой открытий Калифорнийского университета, которая обеспечивала соответствующие фонды для исследований UC, спонсируемых калифорнийскими биотехнологическими компаниями.