У пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера и Паркинсона, уровень цинка и железа в мозге значительно выше, чем у здоровых пациентов. Люди с раком поджелудочной железы имеют необычно высокое количество определенного транспортера цинка. Таким образом, контроль этих уровней может быть эффективным планом борьбы с этими и другими заболеваниями, сказал Цзянь Ху, биохимик из Университета штата Мичиган.
Ху и группа ученых МГУ раскрыли ключевую структуру молекулярной машины — транспортера цинка ZIP. Картирование ядра бактериального ZIP — еще одного известного первого в лаборатории Ху — раскрывает его структуру и механизмы, которые являются общими для семейства ZIP, состоящего из тысяч металлических транспортеров.Геном человека кодирует в общей сложности четырнадцать ZIP, и многие из них связаны с заболеваниями.
Открытие, опубликованное в текущем выпуске журнала Science Advances, ставит перед фармацевтическими компаниями цели для тестирования новых лекарств.«ZIP4 аномально сверхэкспрессируется в раковых клетках поджелудочной железы, но не присутствует в нормальной ткани поджелудочной железы», — сказал Ху. «Это, а также знание того, что мутации ZIP4 также приводят к летальному генетическому заболеванию, делают ZIP4 главной мишенью для лекарств, которые могут помочь пациентам, страдающим от многих заболеваний».
Генетическое заболевание Acrodermatitis Enteropathica — редкое, но смертельное заболевание, вызванное серьезным дефицитом цинка. Более раннее открытие, сделанное лабораторией Ху, показало внешний вид структуры ZIP4 или его внеклеточного домена, который функционирует как аксессуар, делающий механизм более эффективным.
«Но, не зная структурной информации ядра, мы точно не знаем, как работает аксессуар», — сказал Ху. «Теперь мы видим, что трансмембранный домен является ядром машины, осуществляющей транспортировку цинка».Структура команды показывает беспрецедентную складку для мембранных транспортеров, подразумевая уникальный транспортный механизм.«Это отличает семейство ZIP от любого другого известного семейства транспортеров», — сказал Ху.
Решение кристаллической структуры также привело к неожиданной находке. Изучение молекулярной архитектуры выявило два иона металла, захваченных на полпути через мембрану, образуя биядерный металлический центр.
«Это довольно необычно, потому что напоминает каталитические центры некоторых металлоферментов, но, очевидно, ZIP не являются ферментами», — сказал Ху. «Уточнение функции биядерного металлического центра — одна из наших основных целей в будущих исследованиях».Ху посвятил большую часть своей карьеры изучению цинка и других микроэлементов, поскольку они необходимы для жизни. Цинк — второй по распространенности микроэлемент после железа. Расшифровывая, как организм поддерживает надлежащий уровень, и исследуя эффекты, когда эти элементы идут наперекосяк, он надеется раскрыть механизмы секретов человеческого ZIP в их многочисленных критических ролях.
«В долгосрочной перспективе мы надеемся, что наше исследование внесет вклад в открытие ингибиторов ZIP для лечения рака поджелудочной железы и других тяжелых заболеваний», — сказал Ху.