Но создание лекарств, которые манипулируют иммунной системой, представляет собой уникальную задачу. С помощью нескольких экспериментальных методов лечения первоначальные исследования, проведенные на клетках и животных, дали обнадеживающие результаты, но лекарства не работали так, как ожидалось в клинических испытаниях.
Среди этих неоднозначных иммунотерапевтических средств есть группа лекарственных препаратов на основе антител, которые нацелены на CD40, белок, присутствующий на определенных иммунных клетках, которые действуют, чтобы активировать их.
«Антитела, которые активируют CD40, показали большие перспективы на животных моделях в Рокфеллере и в других местах, но в нескольких международных испытаниях на пациентах мы увидели большой разрыв между этим обещанием и клинической эффективностью», — говорит Рони Дахан, научный сотрудник Лаборатории молекулярных исследований Университета Рокфеллера. Генетика и иммунология под руководством Джеффри Раветча.
Теперь Дахан и его коллеги создали новую модель мыши, которая позволила им с большей точностью оценивать препараты с антителами к CD40 и предлагать те, которые с большей вероятностью будут эффективны у пациентов.
Результаты их экспериментов на этих мышах опубликованы в Cancer Cell.
Создание лучшей мыши
Было показано, что лекарственные препараты, которые активируют иммунные клетки, воздействуя на белки CD40 на их поверхности, способствуют противоопухолевым ответам несколькими способами, и каждый ответ инициируется иммунными клетками, называемыми дендритными клетками. Ученые считают эти соединения многообещающими, поскольку было показано, что они вызывают более специфические иммунные ответы на опухоли, чем другие виды иммунотерапии, и могут использоваться в сочетании с другими лекарствами.
Но до сих пор попытки разработать антитела, нацеленные на CD40, не принесли результатов. Чтобы выяснить, почему, команда Рокфеллера сконструировала мышей, чья иммунная система более точно имитирует иммунную систему людей.
Новая модель мышей экспрессирует человеческие версии как белка CD40, так и рецепторов Fc, группы белков, экспрессируемых на иммунных клетках.
Рецепторы Fc связываются с обратной стороной молекул антител в области, известной как домен Fc.
Как только исследователи смогли разработать рецепторы, более похожие на те, что наблюдаются у пациентов, они смогли найти антитела, которые связывают их более прочно.
Различные рецепторы Fc экспрессируются на разных типах иммунных клеток и обладают разными иммунологическими свойствами. Исследователи обнаружили, что участие определенного человеческого рецептора Fc, называемого FcRIIB, необходимо для терапевтической активности человеческих антител к CD40. Однако вовлечение другого рецептора, FcRIIA, ставит под угрозу их активность.
Эти результаты показывают, что когда дело доходит до человеческих антител к CD40, домен Fc важен для индукции эффективного иммунного ответа против опухолей.
«Из нашего исследования мы знаем, что современные разрабатываемые антитела не полностью используют потенциал подхода CD40», — говорит Дахан. «Мы использовали нашу новую модель для идентификации и отбора новых Fc-сконструированных антител к CD40, которые обладают значительно повышенной противоопухолевой активностью. Затем мы выдвинули наиболее многообещающего кандидата на клинические испытания различных типов солидных опухолей в рамках проекта, финансируемого Фондом терапевтического развития Робертсона Рокфеллера."