Исследование Mount Sinai фокусируется на эпигенетике, изучении изменений в действии человеческих генов, вызванных не изменениями в коде ДНК, которые мы унаследовали от наших родителей, а молекулами, которые регулируют, когда, где и в какой степени активируется наш генетический материал. .Предыдущие исследования обнаружили связь между эпигенетической регуляцией и такими заболеваниями, как наркомания и депрессия, как у людей, так и у животных. Такая регуляция частично происходит из-за функции факторов транскрипции, специализированных белков, которые связываются с конкретными последовательностями ДНК и либо стимулируют, либо останавливают экспрессию данного гена.Используя мышиные модели человеческой депрессии, стресса и зависимости, нынешняя группа исследователей ввела факторы синтетической транскрипции в область мозга, называемую прилежащим ядром, в единственном гене под названием FosB, который в прошлых исследованиях был связан как с зависимостью, так и с депрессией. Они обнаружили, что изменения этого единственного гена, вызванные факторами транскрипции, сделали исследуемых мышей более устойчивыми к стрессу и менее склонными к зависимости от кокаина.
ДНК, обнаруженная в каждой клетке тела, содержит гены и инструкции, необходимые для развития и выживания организма. Для выполнения этих функций последовательности ДНК преобразуются в сообщения, которые «сообщают» клеткам, какие белки производить, определяя конкретную функцию данной клетки. Хотя все клетки содержат ДНК, кодирующую каждый ген, большинство генов не активируются постоянно.
Экспрессия данного гена зависит от действия факторов транскрипции, белков, которые регулируют структуру ДНК внутри клетки, позволяя одним генам быть активными, а другим подавляться. Факторы транскрипции действуют посредством эпигенетических механизмов: химически модифицируя либо саму ДНК, либо гистоновые белки, упакованные вокруг ДНК, которые изменяют форму, получая правильный сигнал, чтобы сделать участки ДНК доступными для механизмов построения белков.
«Более ранняя работа в нашей лаборатории показала, что несколько факторов транскрипции и последующих эпигенетических модификаций изменяются под воздействием лекарств или стресса, и что эти изменения, в свою очередь, контролируют экспрессию генов», — говорит Эрик Дж. Нестлер, доктор медицинских наук, профессор семьи Нэша. , Председатель отдела нейробиологии и директор Института мозга Фридмана в Медицинской школе Икана на горе Синай, который руководил исследованием. «Но поскольку такая эпигенетическая регуляция происходит в сотнях или тысячах генов, до сих пор было невозможно определить разницу между простым присутствием эпигенетической модификации и ее функциональной значимостью для психоневрологического заболевания».Чтобы напрямую обратиться к этой проблеме, Элизабет Хеллер, доктор философии, ведущий автор статьи, разработала инновационный метод контроля эпигенетической регуляции FosB.
Доктор Хеллер представил синтетические факторы транскрипции, называемые белками цинковых пальцев (ZFP), предназначенные для воздействия только на один ген из 20 000, путем включения их в вирус и введения этого вируса в область мозга, связанную с вознаграждением. Результаты исследования показывают, что при связывании с этим одним геном FosB-ZFP модифицировали гистоны в непосредственной близости от гена FosB, чтобы либо активировать (включить), либо подавить (выключить) экспрессию.Экспрессия гена FosB в нервных клетках необходима и достаточна для реакции мышей на лекарства и стресс.
В частности, активация экспрессии FosB связана с повышенной чувствительностью к лекарствам и устойчивостью к стрессу и изменяется под воздействием таких стимулов в мозге моделей мышей, а также у наркозависимых и депрессивных пациентов.«Хотя наркомания и депрессия являются наследственными заболеваниями, которые регулируют экспрессию генов в головном мозге, в данной области еще не обнаружены соответствующие мутации в последовательности генов, которые лежат в основе этих расстройств», — говорит доктор Хеллер. «Поэтому мы сосредоточились на изменениях в структуре генов, чтобы исследовать механизм действия таких изменений лекарственной чувствительности и чувствительности к стрессу.
Наши данные являются важным первым шагом на пути к разработке новых терапевтических средств для борьбы с этими психоневрологическими заболеваниями. Кроме того, использование сконструированных факторов транскрипции имеет широкое значение за пределами нейробиологии, потому что эпигенетическая регуляция генов лежит в основе многих заболеваний, включая большинство форм рака ».