Онкологи уже давно озадачены тем, насколько сильно разные пациенты с одним и тем же заболеванием могут реагировать на одно и то же лечение — даже в тех случаях, когда генетически идентичные близнецы имеют один и тот же диагноз. «Два генетически идентичных близнеца с колоректальным раком потенциально могут очень по-разному реагировать на одно и то же лечение из-за своего микробиома», — сказал доктор Уолхаут, доктор философии, заведующий кафедрой биомедицинских исследований Маруна Семана, содиректор Программы системной биологии. и профессор молекулярной медицины в UMMS. «Если мы сможем узнать, как бактерии влияют на эффективность или токсичность химиотерапии, нетрудно представить себе разработку персонализированной медицины, основанной на пробиотиках, которая могла бы улучшить клинические преимущества некоторых методов лечения рака».Уолхаут и его коллеги использовали скромный модельный организм C. elegans, прозрачный микроскопический червь, часто используемый в генетических исследованиях, в качестве коррелята рака, чтобы определить, как разные бактерии могут усиливать или подавлять лекарства от рака. Кормя C. elegans эксклюзивной диетой, состоящей из бактерий E. coli или Comamonas, Уолхаут затем подвергал этих червей воздействию различных химиотерапевтических препаратов для оценки изменений фенотипа и генотипа.
Одним из таких препаратов был антиметаболит FUDR, используемый для лечения рака толстой кишки.Черви, получавшие пищу из E. coli, были гораздо более чувствительны к FUDR, чем черви, получавшие Comamonas. Эти черви имели мертвое потомство или были полностью бесплодны, в зависимости от количества FUDR.
Однако черви, которых кормили Комонасом, давали живое потомство в тех же дозах. Черви, получавшие диету Комамонаса, должны были подвергнуться воздействию FUDR в 100 раз большей, чем черви, получавшие питание E.coli, чтобы вызвать бесплодие.Чтобы вызвать этот эффект, бактерии должны были быть живыми, чтобы активно метаболизировать лекарство или производить метаболиты при воздействии FUDR. «Поскольку эти бактерии уже присутствуют в вашем микробиоме, — сказал Ауриан Гарсия Гонсалес, кандидат медицинских наук в лаборатории Уолхаута, — любая таблетка или лекарство, которое вы принимаете перорально, будут подвергаться воздействию бактерий, и эффективность препарата может зависеть от разные бактерии ".
Затем был использован генетический скрининг, чтобы определить, какие бактериальные гены ответственны за повышение или снижение эффективности лекарств у C. elegans. Это позволило Гарсии Гонсалесу получить представление о молекулярных механизмах, ответственных за улучшение лечения FUDR, путем выявления бактериальных мутантов, которые улучшили или уменьшили эффективность лекарства у червя.«Это не модель, которая бесспорно демонстрирует терапевтические открытия, но, тем не менее, выводы весьма интересны», — сказал Уолхаут. «Используя скромного червя и мощные генетические инструменты, мы потенциально можем использовать пробиотики для разработки персонализированного лекарства, которое могло бы максимизировать пользу от некоторых химиотерапевтических методов лечения.
«Любые бактерии, которыми можно скармливать червю, можно протестировать, и можно протестировать любое лекарство с наблюдаемым фенотипом», — пояснил Уолхаут. «Это дает ученым огромное пространство для тестирования из-за тысяч комбинаций лекарств и бактерий, которые потенциально могут быть протестированы». Мы надеемся, что это исследование вдохновит больше людей взглянуть на это пространство и изучить возможность использования наших результатов в клинических условиях в будущее."