В этом фатальном заболевании без эффективных вариантов лечения ученые (включая членов U of T) добились крупного прорыва в 2011 году, когда они обнаружили мутации в гене C9orf72, который является наиболее частой генетической причиной БАС и лобно-височной деменции. Но мало было известно о том, как этот ген и связанный с ним белок работают в клетке.Чтобы решить эту проблему, профессор Дженис Робертсон и ее команда из Центра исследований нейродегенеративных заболеваний Tanz разработали новые антитела, которые не только специфически выявляли C9orf72 в тканях человека, но также могли различать длинные и короткие изоформы.
«Используя эти антитела, мы сделали замечательное открытие, что C9orf72 локализован на ядерной мембране здоровых нейронов, но неправильно локализован в плазме (внешней мембране) больных нейронов», — говорит Робертсон, чье исследование было опубликовано 14 июля в онлайн-журнале. Анналы неврологии.Робертсон и ее команда также показали, что C9orf72 напрямую взаимодействует с компонентами ядерного челночного комплекса, который отвечает за перемещение белков через ядерную мембрану.
Одним из таких белков является TDP-43, который обычно находится в ядре, но ошибочно локализован в цитоплазме пораженных нейронов при БАС. Накопление и агрегация TDP-43 в цитоплазме диагностирует большинство случаев БАС, но связь с C9orf72 отсутствовала.Теперь, используя антитела C9orf72, лаборатория Робертсона обнаружила, что потеря C9orf72 из ядерной мембраны коррелирует с патологией TDP-43.
Эти результаты подтверждают, что дефекты в C9orf72 влияют на правильное функционирование ядерного челночного комплекса, приводя к накоплению TDP-43 в цитоплазме.«Мы обнаружили связь между генетической причиной БАС и его патологией, которая, по-видимому, важна для всех случаев, а не только семейных», — говорит Робертсон, канадский руководитель исследований БАС. «Возможное участие C9orf72 в перемещении между ядром и цитоплазмой открывает новые интригующие возможности исследования причин БАС — и, надеюсь, однажды станет эффективным лечением или излечением».