Сегодня группа исследователей из лаборатории Колд-Спринг-Харбор сообщает в журнале Genes Они пришли к «новому пониманию сигнальных событий, лежащих в основе метастазирования в раковых клетках яичников», — говорит Гаофэн Фань, доктор философии, научный сотрудник, проводивший большинство экспериментов в лаборатории своего наставника, профессора CSHL Николаса К. Тонкс.«Статистика указывает на срочную необходимость борьбы с запущенным заболеванием — метастазами — при раке яичников», — говорит Фан. «Проблема особенно сложна из-за особенности, характерной для этой формы рака: клетки яичников легко перемещаются в брюшной полости через перитонеальную жидкость как в нормальных условиях, так и, к сожалению, при наличии рака. Таким образом, в Помимо способности колонизировать другие участки тела через кровеносные сосуды, у раковых клеток яичников есть еще один способ миграции.
Очень трудно избавить пациентов от болезни хирургическим путем из-за этой функции диффузии ».Фан, Тонкс и его коллеги обнаружили ранее неизведанный путь, с помощью которого клетки яичников могут превращаться в раковые клетки, который, по их мнению, предоставляет прекрасную возможность для нацеливания новых лекарств, которые в сочетании с другими, находящимися в настоящее время в разработке, могут предотвратить от метастатического заболевания.Недавно открытый путь зависит от активности белка, называемого FER, члена семейства белков (называемых нерецепторными тирозинкиназами), которые добавляют фосфатные группы к другим белкам. FER может быть обнаружен плавающим в цитоплазме клеток, и в серии начальных экспериментов Фэн и его команда продемонстрировали, что он одновременно «активируется», то есть избыточно продуцируется в раковых клетках яичников, и, что важно, отвечает за повышенную подвижность. и инвазивность таких клеток.
Это наблюдалось в клетках рака яичников человека, выращенных в культуре, а затем в моделях заболевания на мышах.Ключевое открытие, сделанное командой CSHL, заключается в том, что FER способен активировать рецептор на поверхности клеток яичника «снизу», так сказать — путем взаимодействия с частью рецептора, которая проникает через клеточную мембрану и погружается в нее. цитоплазма. Этот рецептор является хорошо известной мишенью при раке яичников. Называемый МЕТ, он обычно активируется, когда фактор роста, называемый HGF, связывает его на поверхности клетки.
МЕТ сверхэкспрессируется почти в 60% опухолей яичников, и его активация участвует как в инициации рака, так и в запущенных формах рака с плохим прогнозом.Поэтому неудивительно, что МЕТ является целью ряда усилий по разработке лекарств, общей целью которых является блокирование активации МЕТ.
До сих пор кандидаты в ингибиторы МЕТ оказывали слабое противоопухолевое действие при введении отдельно. «Похоже, что раковые клетки яичников находят другие способы активировать прораковую сигнализацию« ниже по течению »от MET», — говорит Фан.Значение исследований Фэна и Тонкс по FER заключается в их открытии того, как FER активирует MET снизу, то есть в отсутствие стыковки фактора роста на поверхности рецептора.
Они называют эту форму активации «нелиганд-зависимой» и в сложной серии биохимических экспериментов и экспериментов на животных проследили путь, по которому связывание FER с MET внутри клетки запускает каскад сигнальных событий клетки, все напрямую связанных в предыдущих исследованиях с инициацией рака, включая RAC1 / PAK1 и SHP2-ERK.Запуская эти онкогенные каскады, FER, просто добавляя фосфат к рецептору MET, сам становится потенциально привлекательной мишенью для лекарств. Это особенно верно, поскольку на животных моделях рака яичников Фэн и его команда продемонстрировали, что подавление FER снижает подвижность раковых клеток и резко снижает метастазирование.
«Мы показали, что FER важен для подвижности и инвазивности раковых клеток яичников, как in vitro, так и in vivo», — говорит Тонкс. «Учитывая, что частое усиление MET является причиной устойчивости к разрабатываемым в настоящее время терапий и плохого прогноза не только при раке яичников, но и при других формах рака, наши результаты указывают на новый важный узел передачи сигналов, включающий роль FER в активации MET. Это может предоставить новую стратегию терапевтического вмешательства, возможно, лекарство для подавления FER, вводимое вместе с ингибитором MET ».