Главный задающий ритм для этих часов находится в крошечной части человеческого мозга, где около 42 000 нервных клеток спонтанно и независимо поддерживают 24-часовой цикл посредством ритмических внутренних всплесков и падений биохимических сигналов. Но нервные клетки общаются друг с другом посредством внешних электрических импульсов. Так как же эти сигналы внутренних биохимических часов превращаются в изменения во внешней электрической активности — активности, которая распределяет синхронизацию кардиостимулятора в этих 42000 клеток по всему мозгу и остальному телу?Исследователи во главе с Карен Гэмбл, доктором философии, доцентом факультета психиатрии и поведенческой нейробиологии Университета Алабамы в Бирмингеме, определили ключевой механизм, связывающий эти два, в статье, опубликованной сегодня в Nature Communications.
Он включает в себя активность фермента киназы, называемого GSK3, который изменяет возбудимость — технический термин, обозначающий вероятность того, что нервная клетка произведет электрический импульс — этих нейронов. Определение этой роли GSK3 вызывает клинический интерес, поскольку GSK3 является мишенью для лития и других стабилизирующих настроение препаратов, используемых для лечения биполярного расстройства. Кроме того, было обнаружено, что натриевые каналы, которые регулируются GSK3, являются мишенью для рилузола, препарата, используемого для лечения бокового амиотропного склероза, известного как БАС или болезнь Лу Герига, а также тревожных расстройств и депрессии.
Таким образом, понимание того, как фермент GSK3 изменяет возбудимость, может предложить новые подходы к пониманию и лечению расстройств настроения.«GSK3 — это, по сути, связывающая молекула, которая может связывать молекулярные изменения внутри клетки с возбудимостью», — сказал Гэмбл.Внутренние часы находятся в супрахиазматических ядрах гипоталамуса, или SCN, которые находятся в нижней части мозга. В экспериментах на мышах это можно визуализировать, связав одну из молекул биохимических внутренних часов в SCN с зеленым флуоресцентным белком медузы.
Когда срез SCN, ширина которого составляет всего тридцать секунд дюйма, выращивается в культуре ткани, клетки излучают флуоресценцию один раз в день в течение нескольких недель, как очень медленный маяк, мигающий с постоянным ритмом. В то же время активность GSK3 в клетках возрастает и падает в 24-часовом цикле. Внешнее поведение клеток SCN также повышается и понижается каждые 24 часа — нервные клетки выдают быстрые электрические импульсы днем ??и молчат ночью.
GSK3, или киназа гликогенсинтазы 3, оказывается ключом к этим электрическим изменениям.Поскольку его активность изменяется в зависимости от циркадного ритма, нацеливание на GSK3 с помощью лекарств будет иметь разные эффекты в зависимости от времени дня, когда принимается лекарство. Этот ежедневный график лечения для максимизации пользы для здоровья и минимизации побочных эффектов называется хронотерапевтическими средствами.Механические детали Команда Gamble, также во главе с первым автором Джоди Пол, доктором философии, UAB Department of Psychiatry and Behavioral Neurobiology, провела эксперименты с использованием ингибиторов GSK3 и натриевых каналов, а также с использованием мышей, у которых активность GSK3 никогда не отключается.
Они обнаружили, что активность GSK3 регулирует определенное движение ионов натрия через мембрану нервных клеток SCN, поток, который называется постоянным натриевым током. Потоки положительных или отрицательных ионов, таких как натрий, калий и кальций, через мембрану в основном представляют собой электрические токи.
Постоянный натриевой ток — это слабый, медленно развивающийся ток, но изменение его величины может повысить вероятность того, что нервная клетка запустит массивный поток ионов, который создает электрические импульсы для передачи сигналов другим нервам. Такие электрические импульсы, известные как потенциалы действия, представляют собой сигналы, которые мозг использует для передачи, получения и анализа информации.
До сих пор постоянный натриевый ток в значительной степени игнорировался как потенциальный фактор, влияющий на циркадную модуляцию ритмической активности. Это исследование впервые показало, что постоянный натриевый ток больше по величине днем, чем ночью.
Экспериментальные результаты SCN были введены в математическую модель, созданную коллегами из Мичиганского университета. Модель неожиданно предсказала, что, поскольку изменение постоянного натриевого тока увеличивает скорость возбуждения нейронов, это не изменит другой показатель электрического состояния нейронов, называемый мембранным потенциалом покоя, который представляет собой баланс ионов внутри и вне клетки. . Это предсказание было экспериментально подтверждено, и это важно, потому что изменения в мембранном потенциале покоя действуют как обратная связь для сдвига 24-часовых часов вперед или назад во времени, например, сброс циркадных часов после перелета с нарушением суточного ритма на другой глобальный часовой пояс.
Модель также успешно предсказала, что повышенная возбудимость в результате увеличения постоянного тока натрия вызвана другим изменением мембраны нервной клетки — подавлением потенциала действия после гиперполяризации.