Исследователи из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании описывают на этой неделе в журнале «Иммунитет» роль фактора транскрипции, называемого TCF-1, в нацеливании на конденсированный хроматин и регулировании доступности последовательностей генома в развитии Т-клеток. Новая связь между TCF-1 и хроматином поможет в разработке новых методов лечения с использованием эпигенетических препаратов для изменения судьбы Т-клеток при раке, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях.Старший автор Гольназ Вахеди, доктор философии, доцент кафедры генетики, преподает многопрофильную подготовку в области вычислительной биологии, эпигенетики и иммунологии для решения вопроса идентичности Т-клеток. Она возглавляет многопрофильную команду, объединяющую вычислительные и экспериментальные подходы для развития понимания регуляции генов в иммунных клетках.
Вахеди также является членом Института иммунологии и эпигенетики Пенна.Она сравнивает TCF-1 с ледокольным кораблем, который первоначально открывает лед (конденсированный, закрытый хроматин) и оставляет путь для других кораблей (другие факторы транскрипции, которые работают на более поздних стадиях разработки), чтобы проплыть через открытую воду (размотанную). хроматин).
TCF-1 в конечном итоге открывает хроматин, так что ДНК может быть прочитана для создания белков, а также сохраняет хроматин открытым, чтобы последующие факторы могли получить доступ к ДНК для создания белка, который ведет созревающую Т-клетку к ее окончательной идентичности.Хотя функциональное значение TCF-1 для Т-клеток было известно более 25 лет, механизм, с помощью которого этот белок контролирует идентичность Т-клеток, оставался неизвестным.
Команда создала профиль открытых и закрытых областей на восьми стадиях развития Т-клеток и обнаружила обилие фактора транскрипции TCF-1 в областях вдоль генома, которые были открытыми на самых ранних стадиях развития.«Наша лаборатория заинтересована в понимании того, как устанавливается идентичность Т-клеток», — сказал Вахеди. «Мы решили изучить Т-клетки из-за их чрезвычайно важной роли в патрулировании тела, чтобы очистить его от микробов и таких других опасностей, как раковые клетки».Они установили роль TCF-1 в формировании идентичности, удалив его на мышиной модели, и обнаружили, что большинство открытых сайтов закрываются, становясь недоступными в плотно сплетенном хроматине.
С другой стороны, когда они добавили TCF-1 к типу обычных клеток кожи, он «сломал лед» и открыл закрытые области, удалив химические группы, которые стягивают хроматин. Удлиненные фибробласты перепрограммированы, чтобы стать более похожими на Т-клетки по форме, и сотни генов Т-клеток также экспрессировались в этих клетках кожи.Используя вычислительные и эпигеномные методы, команда обнаружила, что TCF-1 ведет себя аналогичным образом на хроматине отдельных Т-клеток. Из-за согласованности между многими клетками они пришли к выводу, что контроль TCF-1 судьбы Т-клеток фундаментально важен для определения того, какой станет клетка.
«Мы показали, как TCF-1 контролирует судьбу Т-клеток благодаря своей способности воздействовать на закрытый хроматин и устанавливать идентичность развивающихся Т-клеток», — сказал Вахеди. «TCF-1 находится в центре внимания многих иммунологических и онкологических исследований, особенно тех, которые имеют дело с ингибиторами контрольных точек и больными иммунными клетками. Мы думаем, что« ледокольная »способность TCF-1 может быть выборочно использована для сброса« старых »Т-клеток. в «более молодой» штат, чтобы они снова могли сражаться с захватчиками ».
Соавторы: Джон Джонсон, Джордж Георгакилас, Стэнли Кай, все из лаборатории Вахеди; Елена Петрович, Макото Курачи, Уоррен Пир и Джон Уэрри — все из Пенсильвании; и Кристель Харли и Авинаш Бхандула из Национального института рака.Это исследование частично финансировалось Национальными институтами здравоохранения (NIH K22AI112570, R01AI047833, P01CA119070, NIH AI105343, AI082630, AI112521, AI115712, AI117718, AI108545, AI117950), Фондом Слоуна, Национальным институтом и Фондом псориаза.
Иммунотерапия рака.