Результаты многоцентрового клинического испытания фазы 2 с участием 222 человек ингибитора ALK следующего поколения, бригатиниба в дозе 180 мг / день, применяемого после неэффективности кризотиниба, показали 54-процентную частоту ответа и 12,9-месячную выживаемость без прогрессирования заболевания. (Эффекты были ниже при более низкой дозе.) Результаты опубликованы в Журнале клинической онкологии.«Что показывает бригатиниб в этой более высокой дозе, так это сравнимая скорость ответа с другими ингибиторами ALK следующего поколения после кризотиниба, но — и это важно — продолжительность этого эффекта, по-видимому, значительно больше», — говорит Д. Росс Камидж, доктор медицинских наук, Доктор философии, Джойс Зефф, заведующая отделом исследований рака легких в Онкологическом центре CU и директор отделения торакальной онкологии Медицинской школы CU. Камидж — старший автор статьи.Фактически, Камидж указывает, что на момент публикации многие пациенты, включенные в это испытание, продолжали контролировать рак, и что более поздние результаты, представленные на научных конференциях, показывают, что медиана выживаемости без прогрессирования при применении бригатиниба в отношении ALK-положительного рака легкого может быть снижена. ближе к 16 месяцам.
«Когда рак сопротивляется кризотинибу, другие ингибиторы ALK следующего поколения контролируют рак в течение примерно 7 месяцев или примерно 9 месяцев. Эта публикация, показывающая выживаемость без прогрессирования заболевания в течение 12,9 месяцев, и наши обновленные данные, показывающие даже более длительный контроль, позволяют предположить, что эти препараты не все одинаковы. , — говорит Камидж.Это исследование вместе с данными фазы 1, показывающими сопоставимую активность при той же дозе и относительно небольшом количестве побочных эффектов, привело к одобрению FDA бригатиниба в качестве терапии второй линии для ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого 28 апреля. 2017 г.
Кризотиниб, наряду с бригатинибом и другими ингибиторами ALK, являются членами класса препаратов, называемых «ингибиторами киназ», которые стремятся заглушить передачу сигналов, связанных с различными белками, вызывающими рак, путем ограничения их доступа к энергии. В этом случае все ингибиторы ALK в первую очередь нацелены на то, чтобы запретить передачу сигналов белка, которая возникает в результате аберрантной экспрессии слитого гена ALK, который является основной причиной того, что называется ALK-положительным раком легких.
Ингибиторы ALK следующего поколения лучше проникают в мозг, чем кризотиниб, и воздействуют на ряд различных мутаций в ALK, которые проявляются как механизмы устойчивости к кризотинибу. Однако не все они могут проникать в мозг в одинаковой степени, и не все они могут воздействовать на один и тот же диапазон мутаций устойчивости.Поскольку частота ответа на эти препараты следующего поколения после кризотиниба имеет тенденцию быть аналогичной, Камидж предполагает, что все препараты действуют на наиболее распространенные механизмы устойчивости. «Однако продолжительность положительного эффекта, которая действительно различается между этими новыми агентами, может в гораздо большей степени определяться их способностью подавлять менее распространенные мутации ALK — второй и третий механизмы устойчивости, которые в противном случае проявились бы в следующем месяце или через месяц после этого, — говорит Камидж. «Бригатиниб имеет более широкий спектр охвата механизмов резистентности, чем многие из этих других препаратов следующего поколения, особенно в более высоких дозах.
Таким образом, чем шире ваш спектр охвата механизмов резистентности, тем дольше вы контролируете болезнь».Камидж также видит потенциальные перспективы в том факте, что эффективность бригатиниба в недавнем исследовании увеличивалась с увеличением его дозы. Поскольку препарат обычно хорошо переносится и имеет небольшое количество побочных эффектов, очевидным следствием является то, что пациенты могут дольше контролировать свой рак с более высокой дозой.
Кроме того, «помимо 90 и 180 мг, как в этом исследовании, у нас может быть потенциал в будущем для изучения дальнейшего повышения дозы внутри пациента», — говорит Камидж, имея в виду, что если рак прогрессирует после лечения бригатинибом, а не прекращать прием препарата , возможно, удастся снова контролировать рак, увеличив дозу еще больше (хотя необходимы дополнительные исследования).Это контрастирует со многими другими генетическими изменениями, вызывающими рак легких.
Например, «При раке легкого EGFR резистентность на порядки смещает чувствительность к целевому лечению — простое удвоение дозы лекарства не имеет значения. Но с ALK некоторые из этих механизмов резистентности находятся на пороге того, что вы можете подавить, а повышение дозы может подтолкнуть раковые клетки к переломному моменту ».Поскольку ингибиторы ALK следующего поколения обладают большей активностью против ALK-положительного рака легких в головном мозге и большей активностью против генетических изменений, которые могут помочь раку противостоять кризотинибу, возникают новые вопросы, например: «Что, если мы не будем ждать сопротивления, а сначала перейти на ингибитор ALK следующего поколения? " — спрашивает Камидж. «Будет ли это давать пациенту преимущество перед последовательным применением лекарств?»