Обычно рецепторы ядерного импорта (NIR) связываются со специфическими последовательностями аминокислот на RBP, чтобы направить их в ядро. Команда под руководством Шортера описывает в Cell на этой неделе, что произошло, когда они добавили NIR к агрегатам, состоящим из белков TDP-43 и FUS, которые связаны с этими нейродегенеративными заболеваниями.«Когда мы увеличили концентрацию NIR, мы получили три важных и неожиданных результата», — сказал соавтор статьи Линь Гуо, доктор философии, научный сотрудник Target ALS Springboard.
Сначала сгустки RBP растворялись в экспериментах в пробирках. Затем NIR также растворили скопления цитоплазмы в клетках, и функциональные RBP были возвращены в ядро. И, наконец, когда экспрессия NIR увеличилась в моделях болезни плодовых мух, продолжительность жизни увеличилась, а дегенерация уменьшилась.«Вся эта биохимия была совершенно неожиданной», — сказал один из авторов статьи Генри Ван, доктор медицинских наук и докторант Пенсильванского университета. «Мы не подозревали, что NIR разрушат сгустки, вернут RBP в ядро ??и уменьшат нейродегенерацию».
Команда была удивлена ??тем, как быстро NIR смогли обратить вспять формирование сгустков FUS и TDP-43. Переход от растворения RBP в растворе к образованию каплеобразных структур обычно происходит в ядре как регулярная часть функции RBP.
Однако, когда RBP, такие как FUS и TDP-43, неуместны в цитоплазме, эти фазовые изменения могут стать аберрантными, устанавливая RBP на деструктивный путь, который можно исправить с помощью NIR. Но экспрессия или активность NIR, вероятно, снижается при заболевании.«Учитывая эту сложность, мы сейчас работаем, чтобы найти способ увеличить экспрессию или активность NIR в нейронах с помощью сгустков с использованием белковой инженерии или низкомолекулярных препаратов», — сказала соавтор Шарлотта Фаре, докторант лаборатории Шортера.Соавторы включают соавтора Дж.
Пола Тейлора, доктора медицины, доктора философии, исследователя из Медицинского института Говарда Хьюза и заведующего кафедрой клеточной и молекулярной биологии в Детской исследовательской больнице Св. Джуда; Clotilde Lagier-Tourenne, Mass General Hospital; Ю Мин Чук, Техасский университет; и Удай Пандей, Университет Питтсбурга.
Это исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения (R21NS090205), Target ALS, Ассоциацией ALS и Центром Роберта Паккарда по исследованиям ALS при Джоне Хопкинсе.