Предыдущая новаторская работа Чуана Хе, доктора философии, профессора химии, биохимии и молекулярной биологии и исследователя из Медицинского института Говарда Хьюза при Чикагском университете, продемонстрировала, что обратимое метилирование существует для матричной РНК, чтобы контролировать экспрессию генов. Последнее исследование, проведенное в сотрудничестве между Хэ и Тао Паном, доктором наук, профессором биохимии и молекулярной биологии Чикагского университета, вместе с группой из Норвегии, демонстрирует, что тРНК подвергаются аналогичной регуляции посредством обратимого метилирования.
«Способность что-то перевернуть, что-то удалить, дает возможность динамики», — сказал Пан. «Я бы сказал, что рибосома — это аппаратное обеспечение компьютера, РНК-мессенджер — это информационная запись, которая дает инструкции, как что-то делать, а тРНК — это программное обеспечение о том, как преобразовать это во что-то, поэтому теперь мы знаем, что само программное обеспечение может быть настроенным, модифицированным или динамически измененным ".Триллионы клеток составляют человеческое тело, и все они выполняют важные и разнообразные функции, облегчающие выполнение сложных повседневных задач.
Но как клетки «узнают», какую роль они играют в организме; например, чем клетка печени так отличается от лейкоцита? Каким образом клетки могут изменять свое поведение на основе сигналов от своих соседей или даже клеток в совершенно разных частях тела? Как на раннем этапе развития из одной клетки формируется полноценное человеческое тело?
Эти фундаментальные вопросы интересовали ученых на протяжении десятилетий, и большая часть ответов на них связана с процессами, которые определяют, какие участки клеточной ДНК используются для производства определенных белков в определенное время. Белки выполняют практически все задачи в клетках, и, соответственно, состав ансамбля белков, присутствующих в данный момент времени, обычно определяет клеточное поведение.Когда клетке нужен определенный белок, создается копия ДНК, которая кодирует этот белок, называемая матричной РНК, и используется в качестве матрицы рибосомой, механизмом синтеза белка клетки.
Белки, по сути, представляют собой цепочки набора семейства молекул, известных как аминокислоты, структура которых определяет функцию белка. Информационная РНК предоставляет код, который диктует порядок и тип аминокислот, используемых для создания определенного белка в процессе, известном как трансляция — преобразование «языка» РНК в язык белков. Еще одним ключевым игроком в трансляции является группа молекул, называемых транспортными РНК или тРНК.
Каждая из двадцати одной аминокислоты, используемой человеческим организмом, имеет партнера по связыванию тРНК, который переносит ее на рибосому, где она может быть включена в соответствующий момент в растущий белок.Ученые обнаружили множество точек регуляции в процессе использования определенной ДНК-матрицы для создания белка, известного как экспрессия генов, что позволяет клетке контролировать, сколько определенного белка вырабатывается в определенное время.
Было установлено, что добавление или удаление нескольких небольших химических групп в ДНК или из нее может повлиять на экспрессию генов.Регуляторная роль тРНКХотя в течение некоторого времени было понятно, что тРНК сильно украшены небольшими химическими группами, такими как метилы (атомы углерода, связанные с тремя атомами водорода), беспрецедентное открытие того, что одна из этих модификаций может быть удалена, предполагает, что тРНК играет регулирующую роль в процесс трансляции белка через химические изменения сам по себе.
Под руководством постдокторского сотрудника Fange Liu, PhD, новая работа показала, что фермент млекопитающих ALKBH1 может удалять небольшую молекулярную группу, добавленную к тРНК, и что наличие или отсутствие этой модификации имеет измеримый эффект на трансляцию белка.ALKBH1 может отбирать специфическую метильную группу, присутствующую на многих тРНК, без которых тРНК разрушаются клеткой или становятся менее активными в синтезе белка. Особенно важной тРНК, на которую действует ALKBH1, является тРНКiMet, молекула тРНК, несущая аминокислоту метионин, которая инициирует трансляцию для всех белков.
Таким образом, высокая активность ALKBH1 может в глобальном масштабе снизить количество белков, вырабатываемых в клетке, как исследователи наблюдали на линии клеток человека с аномально высокими уровнями ALKBH1. Мало того, что эти клетки имеют более низкую скорость синтеза белка, они также делятся реже, чем клетки с нормальным или низким уровнем ALKBH1, что позволяет предположить, что этот фермент оказывает сильное влияние на здоровье клеток. Они также наблюдали, что в нормальных клетках количество и активность ALKBH1 варьировались в зависимости от окружающей среды; клетки, лишенные источников энергии, увеличивают действие ALKBH1 для сохранения ресурсов.
Другие группы отметили, что генетически модифицированные мыши, лишенные ALKBH1, имеют серьезные нейрональные дефекты наряду с другими дефектами развития, информация, которая приобретает новое значение теперь, когда функция ALKBH1 была определена. Он видит две, скорее всего, совпадающие интерпретации.
Один из них прост — во время развития клетки принимают свою идентичность и нуждаются в точном контроле над производством белка, поэтому клетки, лишенные механизма регуляции экспрессии генов, обязательно будут иметь дефекты, особенно в случае специализированных клеток, таких как нейроны. Вторая возможность, а именно то, что тРНК влияет на процессы, выходящие за рамки трансляции, одинаково интересна как Pan, так и He.«Ученые начинают понимать, что у тРНК есть нетрансляционные роли. Это метилирование является ключом к стабильности тРНК; обратная сторона медали состоит в том, что деметилирование с помощью ALKBH1 может быть способом продвижения нетрансляционных ролей», сказал он. «Это то, что мы хотим исследовать в будущем».
В любом случае Пан и Хе уверены, что их работа над ALKBH1 откроет новую область исследований в изучении модификаций РНК, и что в ближайшем будущем будет обнаружено больше ферментов, которые де-модифицируют тРНК. В более широком смысле, это знаменательное открытие пролило свет на неизведанный путь в понимании учеными того, как клетки контролируют экспрессию генов, и, несомненно, вызовет новую волну инноваций в этой постоянно растущей области.