Лечение основано на том, что клетки костного мозга экспрессируют фермент теломеразу, который отвечает за восстановление теломер. Чтобы достичь этого, исследователи полагаются на генную терапию: используя вирус в качестве такси, они вводят ген теломеразы в клетки костного мозга, которые затем могут восстанавливать теломеры и продолжать генерировать клетки крови.«Мы подтверждаем концепцию того, что лечение на основе теломеразы (…) оказывает терапевтический эффект на тип апластической анемии, вызванной короткими теломерами», — заявляют авторы в статье в журнале Blood, среди которых Кристиан Бар. как первый автор, а также Хуан Мануэль Поведано.
Исследование, проведенное под руководством Марии А. Бласко из CNIO, также проводилось в сотрудничестве с Автономным университетом Барселоны и Хоффманн-ЛаРош (Базель).НАСЛЕДОВАННЫЕ И ПРИОБРЕТЕННЫЕ
Апластическая анемия может быть вызвана наследственными мутациями примерно в тридцати генах (известных на сегодняшний день), некоторые из которых участвуют в сохранении теломер. Апластическая анемия также может быть приобретена механизмами, которые еще не были четко установлены, от воздействия определенных токсинов до вирусных инфекций. Распространенным признаком апластической анемии, независимо от того, передается она по наследству или приобретена, является наличие коротких теломер.В 2012 году группа CNIO Telomeres and Telomerase Group, возглавляемая Марией А. Бласко, разработала стратегию восстановления теломер.
Укорочение теломер — это процесс, который естественным образом происходит в организме каждый раз, когда клетка делится: во время деления клетки ДНК, которая плотно упакована в хромосомы, должна дублироваться, но сама конструкция ДНК-копирующего механизма препятствует полной репликации концы хромосом. Таким образом, теломеры становятся немного короче с каждым процессом деления клетки.
Как правило, чем вы старше, тем короче теломеры.Теломераза, фермент, восстанавливающий теломеры, активен только во время беременности; т.е. здоровые клетки взрослого организма не экспрессируют теломеразу. Есть только одно исключение: стволовые клетки, которые присутствуют в тканях, в случае крови — в костном мозге. Стволовые клетки, которые должны регулярно делиться для регенерации тканей новыми клетками, могут производить теломеразу, но не в количестве, необходимом для противодействия укорочению теломер, которое накапливается с возрастом: со временем в тканях становится меньше свежих клеток, и они теряют свою способность к регенерации. .В своем исследовательском проекте в 2012 году исследователи существенно замедлили старение мышей, позволив их клеткам снова вырабатывать теломеразу в течение определенного периода времени.
В опубликованной сейчас статье они заставляют стволовые клетки костного мозга производить больше теломеразы, что позволяет им восстанавливать свои чрезмерно укороченные теломеры.ДВЕ МОДЕЛИ MURINEИсследователи обратились к двум линиям мышей, которые повторяют болезнь у людей. Один из них был использован для воспроизведения приобретенной апластической анемии: из-за различных типов повреждений некоторые стволовые клетки погибают, а оставшиеся нуждаются в более частом делении, чтобы поддерживать производство клеток крови; в результате такого количества делений теломеры укорачиваются и возникает болезнь.
В модели на животных исследователи удаляют часть стволовых клеток, удаляя в них определенный ген. Через несколько недель они лечат животных генной терапией теломеразой.«Действительно, лечение [теломеразой] значительно предотвращает смертность от апластической анемии и удлиняет теломеры в крови и костном мозге», — говорят авторы. «В группе, которую не лечили генной терапией, большинство животных умирают от апластической анемии, и они также умирают гораздо раньше».Вторая модель на животных пытается воспроизвести наследственную апластическую анемию, которая вызывается мутациями, связанными с теломерами и теломеразой.
Исследователи использовали мышей, у которых был удален ген теломеразы; особенно в клетках костного мозга.Как и в первом случае, после лечения генной терапией теломеразой «теломеры в периферической крови у этих мышей также удлинились, а количество клеток крови значительно увеличилось», — пишут авторы. «В обеих моделях увеличение количества клеток крови можно отнести к большей резервной популяции стволовых клеток».Есть типы апластической анемии, не связанные с короткими теломерами.
Однако исследователи считают, что эти результаты являются доказательством концепции, согласно которой генная терапия является действенной стратегией против апластической анемии; эта терапия также может быть применена к другим генам, помимо генов теломеразы, если будет обнаружена причинная роль этих других форм болезни.