Боковой амиотрофический склероз (БАС) — смертельное неизлечимое нейродегенеративное заболевание. Пациенты испытывают прогрессирующий паралич, потому что истощаются как верхние, так и нижние мотонейроны.Нет четкого объяснения того, почему эти двигательные нейроны выборочно дегенерируют.
Несколько подсказок помогли построить «гипотезу отмирания», которая постулирует, что БАС заставляет дистальные аксоны терять свою функцию и втягиваться. Это объяснило бы, почему самые длинные и энергоемкие мотонейроны относятся к числу наиболее уязвимых.
FUS и транспортные дефектыГенетические формы БАС редки, но могут дать важную информацию о механизмах заболевания. Один из четырех основных генов, мутировавших при семейных формах БАС, — это FUS.В сотрудничестве с лабораторией Verfaillie в KU Leuven команда профессора Людо Ван Ден Боша (VIB-KU Leuven) создала индуцированные плюрипотентные стволовые клетки у пациентов с БАС с различными мутациями FUS.
Таким образом, они могли создать новую модель нейронов человека для болезни. Моторные нейроны, полученные из этих стволовых клеток, показали типичную цитоплазматическую неправильную локализацию и гиповозбудимость FUS, а также прогрессирующие дефекты аксонального транспорта различных грузов, патологическую особенность, никогда ранее не наблюдавшуюся в этих клетках.
Доктор Вэньдин Го, один из главных исследователей, участвовавших в исследовании, объясняет: «Дистальные участки аксонов сильно зависят от поступления органелл, производящих энергию, и других грузов из ядра клетки, поэтому роль аксонального транспорта в БАС не имеет значения. Удивительно. Это важный шаг в том, что мы можем воспроизвести эту особенность болезни в культивируемых моторных нейронах человека ».Проблемы аксонального транспорта митохондрий ранее были описаны на моделях мутантного SOD1, который также связан с семейным БАС.
В случае SOD1 дефекты транспорта были приписаны морфологическим изменениям в митохондриях, но мутации FUS не приводят к серьезному повреждению митохондрий. Вэньдин Го: «Благодаря опыту нашей электронной микроскопии, мы смогли продемонстрировать, что митохондрии в мутантных нейронах FUS выглядят здоровыми».HDAC6 спешит на помощь
CRISPR / Cas9-опосредованная генетическая коррекция мутации FUS устраняет дефекты аксонального транспорта, подчеркивая специфичность патологии. Однако, что более интересно, фармакологическое ингибирование или генетическое молчание HDAC6 также восстанавливает дефекты аксонального транспорта.
Ван ден Бош: «HDAC6 деацетилирует строительные блоки микротрубочек, треков, используемых для транспорта аксонов. Когда HDAC6 ингибируется, ацетилирование увеличивается и транспорт аксонов улучшается.
Это может предотвратить отмирание аксонов».Подчеркивая, что дисфункция аксонального транспорта является лишь одним из аспектов механизма заболевания, Ван Ден Бош оптимистичен: «Аксональный транспорт может играть важную роль в патологии БАС, и ингибирование HDAC6 может стать многообещающим терапевтическим подходом, хотя остановка ретракции сама по себе может быть неэффективной. достаточно в качестве единой терапевтической стратегии ».