Эксперты в области рака подсчитали, что каждый пятый рак молочной железы содержит усиление или увеличение копий гена HER2. Эта амплификация аномально копирует и многократно перепроизводит весь ген в геноме, что приводит к слишком большому количеству белка HER2 в раковых клетках. Эти так называемые HER2-положительные опухоли могут быть обнаружены в образцах ткани рака груди, и для их поиска были разработаны противораковые препараты. «Missense» мутации, с другой стороны, заменяют один нуклеотид ДНК другим. Поскольку эти редкие мутации не вызывают перепроизводства белков, лабораторные модели, которые сканируют признаки избыточного производства белка, часто не обращают на них внимания.
По словам ученого из онкологического центра Киммела Бена Хо Парка, доктора медицины, доктора философии, около пяти процентов случаев рака груди содержат миссенс-мутации HER2.После того, как другие научные отчеты выявили эти миссенс-мутации, Парк и его коллеги были привлечены к изучению, «подвержены ли раковые образования, несущие миссенс-мутации, тем же препаратам, что и HER2-положительные раковые образования молочной железы», — говорит Парк, профессор онкологии в Университете Джонса Хопкинса.
Школа медицины.Для исследования группа исследователей индивидуально поместила семь миссенс-мутаций, обнаруженных при раке груди человека, в нормальные и раковые клетки груди человека, которые не производят чрезмерного количества белка HER2 или не имеют каких-либо исходных мутаций HER2. Они идентифицировали одну миссенс-мутацию HER2, которая увеличивала активность HER2, но только в тех случаях, когда мутация была партнером мутации в другом гене, связанном с раком.
Ни одна из миссенс-мутаций не увеличивала образование или распространение опухолей у мышей, сообщают Парк и его коллеги 27 октября в Proceedings of the National Academy of Sciences.Парк говорит, что, хотя миссенс-мутации редки, их дальнейшее изучение важно, учитывая, что только в Соединенных Штатах ежегодно диагностируется 210 000 новых случаев рака груди, что означает, что более 10 000 случаев ежегодно могут иметь миссенс-мутацию HER2.HER2-положительные пациенты часто лечатся препаратами, нацеленными на HER2, такими как Герцептин (трастузумаб), Перьета (пертузумаб), Кадсила (TDM1) или Тайкерб (лапатиниб). Но поскольку миссенс-мутации HER2 обычно обнаруживаются у HER2-отрицательных пациентов с раком молочной железы, Парк говорит, что неясно, как препараты, нацеленные на HER2, могут работать у пациентов с редкими мутациями.
«Знание о миссенс-мутациях HER2, в отличие от амплификации или сверхэкспрессии HER2, относительно ново», — отмечает Парк. «Исследования продолжаются, чтобы увидеть, работают ли такие методы лечения, как Герцептин, при раке груди, который имеет эти мутации, но это не стандарт лечения».Более ранние исследования, по словам Пак, показали, что одна из миссенс-мутаций HER2, получившая название L755S, может вызывать устойчивость к лечению лапатинибом, направленным на HER2-положительный результат, когда мутантный ген чрезмерно экспрессируется. Но Парк и его коллеги не обнаружили признаков устойчивости к лапатинибу в своих экспериментальных клеточных линиях, когда этот мутировавший ген был активен на нормальном уровне.Исследователи отмечают, что эти результаты клинически важны, потому что они могут означать, что пациенты с раком груди, которые несут эту мутацию на нормально выраженных уровнях, все еще могут быть чувствительны к лечению лапатинибом.
По словам Парк, клинические испытания по тестированию лекарств, нацеленных на HER2, при раке с миссенс-мутациями HER2 продолжаются. Парк предполагает, что изучение генетики опухолей, которые реагируют и не реагируют на эти методы лечения, «поможет нам подумать о том, как лучше всего бороться с этими мутациями».
В настоящее время одобренные FDA, нацеленные на HER2 методы лечения стоят до 10 000 долларов в месяц, что делает безотлагательным определение того, могут ли лекарства работать у пациентов с раком груди с миссенс-мутациями, предоставляя некоторым новый вариант лечения и избавляя других от стоимости и бесполезности лекарства. обречена на провал, отмечает Парк.