Раковые клетки часто изменяют свои метаболические пути, чтобы синтезировать материалы, необходимые для быстрого роста. Вырабатывая метаболит 2-фосфоглицерат, PGAM1 регулирует несколько различных метаболических путей, и уровни этого фермента аномально повышены при различных раковых заболеваниях человека, включая рак груди, рак легких и рак простаты.
Мин Хуанг, Цзянь Дин и его коллеги из Шанхайского института Materia Medica Китайской академии наук обнаружили, что ингибирование PGAM1 делает раковые клетки более чувствительными к лекарствам, которые вызывают разрывы в обеих цепях ДНК клеток. Это произошло потому, что клетки не смогли активировать путь, называемый гомологичной рекомбинацией, который восстанавливает этот тип повреждений ДНК.
Исследователи обнаружили, что при ингибировании PGAM1 клетки синтезировали меньше дезоксирибонуклеотидтрифосфатов (dNTP) — строительных блоков ДНК. Это, в свою очередь, активировало путь клеточной реакции на стресс, который завершился деградацией белка, называемого CtIP, который необходим для восстановления гомологичной рекомбинации.
Раковые опухоли, несущие мутации в генах-супрессорах опухолей BRCA1 и BRCA2, не могут пройти гомологичную рекомбинацию и поэтому полагаются на другой путь восстановления своей ДНК и продолжения роста. Олапариб блокирует этот второй путь восстановления, ингибируя фермент, называемый поли-АДФ-рибозо-полимеразой (PARP). Олапариб был одобрен FDA в 2014 году для лечения рака яичников с мутациями BRCA.В этом исследовании исследователи проверили влияние олапариба на опухоли, образованные клетками рака груди человека, введенными мышам.
Олапариб не влиял на опухоли, образованные клетками рака груди, содержащими функциональные гены BRCA1 и BRCA2. Но, комбинируя лекарство с ингибитором PGAM1, чтобы нарушить как гомологичную рекомбинацию, так и PARP-зависимую репарацию ДНК, исследователи смогли значительно подавить рост опухоли.
«Это говорит о том, что ингибиторы PGAM1 могут сенсибилизировать рак к ингибиторам PARP, таким как олапариб, тем самым расширяя преимущества ингибиторов PARP для рака с высоким уровнем BRCA1 / 2, особенно рака молочной железы с тройным отрицательным эффектом, для которого в настоящее время отсутствуют эффективные методы лечения», — говорит автор Мин Хуанг.