Исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе и Национального института здоровья детей и развития человека Юнис Кеннеди Шрайвер Национального института здоровья (NIH), опубликовано 10 августа в The Lancet.«Мы были удивлены, увидев доказательства того, что эта терапия может замедлить прогрессирование заболевания и, в некоторых случаях, вернуть некоторую функцию — в частности речь», — сказал первый автор Дэниел С. Ори, доктор медицины, Алан А. и Эдит Л. Вольф профессор кардиологии Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. «При нейродегенеративном заболевании методы лечения не могут восстанавливать отмершие нейроны.
Но если некоторые клетки мозга дисфункциональны, а не мертвы, похоже, этот препарат может частично восстановить эту функцию».Полученные данные являются результатом усилий Национального центра развития трансляционных наук NIH по поиску новых методов лечения редких и забытых болезней. NPC поражает примерно одного из 100000 рождений, хотя Ори отметил, что болезнь не диагностируется, а генетические исследования показывают, что истинная частота случаев составляет примерно 1 из 40 000 рождений.Накопление холестерина, характерное для NPC, может влиять на другие органы, помимо мозга, такие как печень и селезенка, но неврологические симптомы часто сначала указывают на то, что что-то не так.
Возраст начала заболевания значительно различается, но в раннем детстве могут возникать задержки в обучении и неуклюжесть, за которыми следует прогрессирующая потеря функций мозга, включая потерю контроля над моторикой, слухом, речью и познанием. Большинство пациентов с этим заболеванием умирают через 10-15 лет после появления симптомов.В комбинированном клиническом исследовании первой / второй фазы 14 пациентам с NPC в возрасте от 4 до 23 лет с неврологическими симптомами давали циклодекстрин, вводимый в позвоночник один раз в месяц в течение 12-18 месяцев. Еще трем пациентам вводили циклодекстрин в позвоночник каждые две недели в течение 18 месяцев.
Поскольку циклодекстрин не проникает в мозг из кровотока, препарат необходимо вводить в позвоночник путем люмбальной пункции, амбулаторной процедуры, часто называемой спинномозговой пункцией. В исследовании не было контрольной группы, которая получала плацебо, поэтому исследователи сравнили прогрессирование пациентов с историческими данными, полученными от прошлых пациентов с NPC.
Врачи использовали специализированную систему баллов для измерения прогрессирования заболевания. Названный NPC Neurological Severity Score, он помогает оценить движение глаз, походку, речь, глотание, мелкую моторику, когнитивные способности, слух, память, а также наличие и тяжесть припадков. В каждой категории пациенты могут набрать от нуля до пяти баллов, где ноль указывает на нормальную функцию, а пять — на тяжелую инвалидность или потерю этой категории функции.Исторические данные о прошлых пациентах с NPC показали, что оценки пациентов увеличились, то есть болезнь ухудшилась, в среднем на 2,9 балла в год.
Напротив, оценки пациентов в испытании увеличивались в среднем на 1,2 балла в год, различие, которое является статистически значимым. Улучшения по сравнению с историческими данными больше всего были замечены в походке, познании и речи.«Некоторые пациенты начали это испытание, не имея возможности говорить, а теперь они говорят», — сказал Ори. «Спад замедляется, но мы были удивлены, увидев тенденции к улучшению в нескольких категориях. По сравнению с историческими данными, половина пациентов в этом исследовании отметили улучшение или отсутствие ухудшения по шкале неврологической тяжести».
У семи из 14 пациентов наблюдались улучшения на один балл в собственных оценках в одной или двух категориях по сравнению с их собственными исходными оценками в этих категориях в ходе исследования. Остальные семь либо остались без изменений, либо испытали ухудшение показателей. Хотя в среднем их результаты хуже, чем у пациентов в группе исторического сравнения.Однако потеря слуха, симптом NPC, также была серьезным побочным эффектом препарата.
«Терапия циклодекстрином ускоряет потерю слуха, которая уже является частью естественного прогрессирования этого заболевания», — сказал Ори, добавив, что исследователи ожидали увидеть потерю слуха как побочный эффект, основываясь на тестировании препарата на животных.«Перед началом испытания мы подробно обсудили этот вопрос с пациентами и их семьями в сообществе NPC, а также с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)», — сказал Ори. «Терапия, вызывающая потерю слуха, не идеальна. Но поскольку сама болезнь вызывает потерю слуха, мы посчитали, что этот побочный эффект может быть разумным компромиссом, учитывая альтернативное снижение и смерть, которые также вызывает болезнь».Ори добавил, что пациенты могли использовать слуховые аппараты для поддержания качества жизни.
Циклодекстрин — это молекула сахара, которая долгое время использовалась в качестве второстепенного ингредиента во многих других фармацевтических препаратах, поскольку помогает лекарственным соединениям растворяться в воде. Это также активный ингредиент Febreze, домашнего освежителя воздуха, устраняющего запахи.
При NPC холестерин попадает в клеточные компартменты, называемые лизосомами. Циклодекстрин, по-видимому, высвобождает захваченный холестерин, позволяя ему метаболизироваться и выводиться из клетки. Другой препарат, называемый миглустатом, также демонстрирует доказательства замедления прогрессирования NPC.
Хотя миглустат одобрен для лечения NPC в Европе, Канаде и некоторых других странах, FDA, сославшись на потребность в дополнительных данных, отказалось одобрить его для лечения NPC в Соединенных Штатах.Помимо демонстрации замедления прогрессирования заболевания с помощью циклодекстрина, Ори и его коллеги оценили измерения биомаркеров в крови, которые показали, что препарат выводит холестерин из мозга.
Такие биомаркеры повышают возможность ранней диагностики, поскольку уровни определенных соединений различаются у здоровых людей и пациентов с NPC, даже до появления симптомов. Помня о ранней диагностике, исследователи продолжают работу над скрининговым тестом новорожденных с использованием стандартных пятен крови, взятых у новорожденных в Нью-Йорке.Но прежде чем такой скрининговый тест сможет получить широкое распространение, исследователи должны продемонстрировать, что существуют эффективные методы лечения новорожденных, у которых выявлено это заболевание.
Основываясь на результатах этого исследования и прошлой работы, Ори сказал, что уже ведется более крупная третья фаза клинического исследования — как рандомизированного, так и контролируемого — по изучению циклодекстрина у пациентов с NPC.