Результаты исследования также предполагают, что этот «недооцененный» ген может играть важную роль в саркопении, потере мышечной ткани с возрастом.В частности, исследовательская группа обнаружила, что уровни одного белка, известного как AUF1, определяют, сохраняют ли пулы стволовых клеток способность регенерировать мышцы после травмы и по мере старения мышей. Изменения в действии AUF1 также были связаны прошлыми исследованиями с заболеваниями мышц человека.
Более 30 генетических заболеваний, известных под общим названием миопатии, имеют дефекты в процессе регенерации и вызывают ослабление или истощение мышц. Клинические проявления и возраст постановки диагноза различаются; Мышечная дистрофия Дюшенна развивается у младенцев, мышечная дистрофия пояса конечностей ослабляет мышцы туловища и конечностей, начиная с молодого взрослого возраста, а саркопения возникает у пожилых пациентов.«Эта работа устанавливает происхождение определенных мышечных заболеваний непосредственно в мышечных стволовых клетках и показывает, что AUF1 является жизненно важным регулятором судьбы взрослых мышечных стволовых клеток», — говорит Роберт Шнайдер, доктор философии, профессор микробиологии и молекулярного патогенеза Альберта Б. Сабина, и заместитель декана Управления терапевтических альянсов в Нью-Йоркском университете в Лангоне.
«При нарушении сигнала AUF1 запас стволовых клеток заметно истощается, что приводит к еще большему ухудшению состояния мышц каждый раз, когда восстановление не удается после травмы», — говорит Шнайдер.Помечено для разрушенияРезультаты исследования вращаются вокруг одной части экспрессии генов, в которой инструкции, закодированные в цепях ДНК для построения белков, переносятся промежуточными звеньями, известными как информационные РНК (мРНК). Белки включают в себя структуры, ферменты и сигналы организма.
Экспрессия определенных генов, которые необходимо быстро включать и выключать, частично контролируется целенаправленным разрушением их промежуточных мРНК, работа, возложенная на такие белки, как AUF1.Исследователи обнаружили, что среди функций, контролируемых стабильностью мРНК, есть судьба стволовых клеток, которые происходят от человеческого эмбриона, а затем размножаются и специализируются в утробе матери, пока не станут нашими костями, кожей, мышцами и другими типами тканей. Некоторые ткани сохраняют специализированные пулы стволовых клеток до зрелого возраста, готовые к созреванию в замещающие клетки и при необходимости регенерировать поврежденные ткани.После повреждения скелетных мышц стволовые клетки мышц получают сигнал к размножению и восстановлению поврежденной ткани.
Исследователи обнаружили, что этот процесс контролируется AUF1. Среди мРНК-мишеней AUF1 в мышечных стволовых клетках они обнаружили одну, которая кодирует «главный регулятор» регенерации взрослых мышц, белок, известный как MMP9. Этот фермент расщепляет другие белки, в конечном итоге контролируя уровень их экспрессии.
Текущее исследование показало, что мыши, созданные без гена AUF1, показали повышенную активность MMP9 и снижение репарации, управляемой стволовыми клетками. Это «саботирует» пулы стволовых клеток, которые обычно восстанавливают мышцы, и разрушает нишу, в которой находятся их мышечные стволовые клетки, пока они ожидают активации.
Вместе это приводит к резкому и непрерывному разрушению скелетных мышц.Исследователи показали, что они могут восстановить нормальную функцию мышечных стволовых клеток и соответствующую регенерацию мышц у мышей, лишенных AUF1, путем перепрофилирования лекарства, разработанного для лечения рака, которое блокирует активность MMP9.«Это открывает потенциальный путь к клиническому лечению, которое ускоряет регенерацию мышц после травм или у пациентов с определенными типами мышечной дистрофии у взрослых», — говорит Шнайдер. «Мы можем лечить множество дегенеративных заболеваний, улучшая резидентные тканевые стволовые клетки посредством нацеливания на MMP9 и его пути, даже те, которые имеют нормальный AUF1».
«Когда-то считалось, что AUF1 не более чем помечает мРНК, в которых нет необходимости, чтобы от них можно было избавиться, утилитарный белок, представляющий мало интереса», — говорит первый автор Девон Шенетт, аспирантка, которая впервые начала работу в лаборатории Шнайдера. «Напротив, наши результаты предполагают, что AUF1 превратился в ключевой регулятор судьбы стволовых клеток и связанной с ними регенеративной способности взрослых тканей».