Независимо друг от друга две исследовательские группы раскрыли молекулярный механизм этой мутации. Их исследование, опубликованное в EMBO Molecular Medicine, проливает свет на роль TREM2 в нормальном функционировании мозга и предлагает новую терапевтическую цель в лечении болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера, как и другие нейродегенеративные заболевания, характеризуется накоплением определенных белковых агрегатов в головном мозге. Специализированные иммунные клетки мозга, называемые микроглией, стремятся противодействовать этому процессу, поглощая накопление токсинов.
Но по мере того как мозг стареет, микроглия в конечном итоге проигрывает и не может избавиться от всего повреждающего материала.TREM2 активен в отношении микроглии и позволяет им выполнять свою защитную функцию.
Белок охватывает клеточную мембрану микроглии и использует свою внешнюю область для обнаружения умирающих клеток или липидов, связанных с агрегатами токсичных белков. Впоследствии TREM2 разрезается на две части. Внешняя часть отделяется от белка и высвобождается, в то время как оставшаяся часть, все еще присутствующая в клеточной мембране, разрушается. Чтобы лучше понять функцию TREM2, две исследовательские группы внимательно изучили его расщепление.
Их возглавляли Кристиан Хаасс из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний при Университете Людвига-Максимилиана в Мюнхене, Германия, и Дамиан Кроутер из группы неврологии IMED компании AstraZeneca в Кембридже, Великобритания, вместе с коллегами из Центра исследований нейродегенеративных заболеваний Tanz. Университет Торонто и Кембриджский институт медицинских исследований Кембриджского университета, Великобритания.Используя разные технологические подходы, обе группы сначала определили точное место отхождения белка и обнаружили, что он находится на аминокислоте 157.
Аминокислота 157 не была неизвестной. Только недавно исследователи из Китая обнаружили, что мутация в этом точном положении, обозначенная как p.H157Y, увеличивает риск болезни Альцгеймера. В совокупности эти наблюдения показывают, что расщепление белка нарушено в мутанте p.H157 и что это изменение способствует развитию заболевания.В качестве следующего шага группы Хааса и Кроутера более тщательно исследовали биохимические свойства мутантного белка p.H157Y.
Они обнаружили, что мутант расщеплялся быстрее, чем здоровая версия белка. «Наши результаты предоставляют подробный молекулярный механизм того, как эта редкая мутация изменяет функцию TREM2 и, следовательно, способствует прогрессированию болезни Альцгеймера», — сказал Кроутер.Хотя большинство мутаций TREM2 влияют на продукцию белка, механизм, лежащий в основе p.H157Y, несколько иной. Мутация p.H157Y позволяет белку правильно продуцироваться и транспортироваться к поверхности клетки микроглии, но тогда он слишком быстро расщепляется. «Конечный результат один и тот же.
В обоих случаях на микроглии слишком мало полноразмерного белка TREM», — сказал Хаасс. «Это говорит о том, что стабилизация TREM2, делая его менее восприимчивым к расщеплению, может быть жизнеспособной терапевтической стратегией».