Однако для одной группы исследователей это именно то, что привело к новому открытию.Выводы исследователей могут улучшить понимание того, как наши тела уравновешивают содержание воды — от 50 до 60 процентов нашего веса. Это также может привести к лучшему пониманию гормональных заболеваний, которые могут вызывать различные состояния, от диабета до ожирения.Начиная с этого участка аномально влажного мусора в клетках, исследователи проследили причину вплоть до крошечных нервных клеток в гипофизе своих исследовательских мышей.
Подсказки и эксперименты привели их к складкам эндоплазматического ретикулума, или, как его еще называют, ER — микроскопической структуре внутри каждой клетки.ER — это последняя остановка для многих предметов, которые клетки отправляют в мир. Если клетка гипофиза является фабрикой гормонов, то ER является одновременно отделом контроля качества и отделом упаковки и отгрузки этих гормонов.Открытие команды показывает, что машина контроля качества ER делает больше, чем просто предохраняет ячейку от доставки плохо изготовленных товаров, уничтожая некачественные товары до того, как они нанесут ущерб.
Они показывают, что, кроме того, оборудование ER предоставляет ячейке безопасное пространство, чтобы нанести последний штрих на свою продукцию, не позволяя плохим продуктам слипаться вместе с хорошими.Они показывают, что если это безопасное пространство выйдет из строя, гормон, известный как вазопрессин, не сможет выполнять ключевую работу: помогать организму сбалансировать его уровень воды, извлекая воду из мочи.Что можно увидеть у мыши, у которой с мочой выходит слишком много воды?
Возможно, необычно мокрая мышечная клетка.Профессор физиологии Мичиганского университета Лин Ци, доктор философии, объясняет, что результаты, опубликованные в Журнале клинических исследований, иллюстрируют новую роль процесса, называемого деградацией, связанной с эндоплазматическим ретикулумом, или ERAD.
«Мы знаем, что критические события, регулирующие уровень гормонов в организме, происходят в отделении неотложной помощи», — говорит он. «Мы демонстрируем, что механизм процесса ERAD контролирует уровень гормонов, высвобождаемых из клеток, и тем самым регулирует системный водный баланс».Новая роль ERAD
Уже известно, что ERAD играет ключевую роль в выявлении продуктов с плохой структурой, таких как неправильно свернутые белки, и их расщеплении до того, как они покинут клетку.Фактически, многие генетические заболевания могут быть результатом подавления механизма ERAD слишком большим количеством мутировавших, неправильно свернутых белков.
Даже при нормальном производстве белка создается несколько плохих копий, которые неправильно складываются. U-M начал Инициативу по болезни сворачивания белка, чтобы изучить все эти вопросы.
Но команда Ци, докторантов Гоцзюнь Ши, доктора философии, и Гын Хян Ким, доктора философии, и студентки Дайан Сомло, которая сейчас учится в Йельском университете-медике, и коллег со всего мира показывают, что ERAD может сделать больше.Их исследование сосредоточено вокруг проАВП, «прогормона» или предшественника гормона, называемого аргинин-вазопрессин, или также иногда называемого вазопрессином или антидиуретическим гормоном.
Они фактически намеревались изучить, какую роль играет в живых организмах другая молекула, называемая Sel1L. Они не ожидали, что Sel1L важен для водного баланса и способности proAVP покидать клетки.
Таким образом, они получили мышь, оснащенную чувствительным к лекарствам генетическим механизмом, который позволил им отключить производство Sel1L.Когда они остановили производство Sel1L, мыши начали пить намного больше воды и производить водянистую мочу, отражая симптомы, наблюдаемые у людей с редким гормональным заболеванием, известным как несахарный диабет.Известно, что заболевание человека, которое встречается примерно у 1 из 25 000 человек, вызвано нехваткой вазопрессина или снижением способности почек реагировать на него.Путем кропотливого исследования команда показала, что когда ERAD не происходит нормально, неправильно свернутые молекулы proAVP не очищаются, и они образуют агрегаты или сгустки с нормальными молекулами proAVP.
Это означало, что нормальный гормон не мог попасть туда, куда нужно.«Что действительно интересно, так это то, что ERAD, по-видимому, контролирует секрецию AVP, разрушая неправильно свернутые белки и позволяя уйти хорошим, — говорит Ци. «Без ERAD плохие присоединяются к хорошим, которые затем остаются в отделении неотложной помощи. Это говорит о том, что центральный несахарный диабет может развиться из-за проблем с контролем качества в отделении неотложной помощи».Исследователи подозревают, что уровень воды в организме может даже действовать как петля обратной связи, чтобы запустить производство большего количества машины ERAD.
Но если механизм ERAD сломается, этот дополнительный прогормон может еще больше заблокировать работу.Взятые вместе, результаты показывают, что усилия по усилению функции ERAD могут помочь нормальному сворачиванию прогормонов и доставке их более гладко.
Возможно, для этого удастся найти целевые препараты, говорит Ци, хотя это может произойти через годы.«Сворачивание белков имеет решающее значение в патогенезе многих заболеваний», — говорит он. «Это показывает, насколько важен процесс ERAD в этом процессе.
Если реакция на стресс ER является пожарной тревогой, ERAD — это пожарные тушат пожар и предотвращают его распространение в соседний дом».