Терапевтический ангиогенез — это экспериментальное лечение, при котором используются собственные факторы организма для роста новых кровеносных сосудов, которые, в свою очередь, могут служить эндогенным обходом заблокированных старых сосудов. Цин Кеннет Ван из Университета науки и технологий Хуачжун в Ухане, П. Р. Китай и клиники Кливленда в Кливленде, США, и его коллеги изучают потенциал AGGF1, белка, способствующего ангиогенезу, присутствующего у мышей и людей, в качестве терапевтического агента.
Кровеносные сосуды образованы эндотелиальными клетками, и исследователи первоначально изучили влияние AGGF1 на эндотелиальные клетки человека. Они обнаружили, что одним из самых ранних ответов на воздействие AGGF1 является индукция аутофагии. Аутофагию выявляли по молекулярным маркерам, а также по характерным изменениям клеточной морфологии. Когда исследователи посмотрели на сердца мышей, получавших AGGF1, они обнаружили, что не только эндотелиальные клетки, но и другие типы клеток сердца отвечают аутофагией.
Чтобы изучить связь между индукцией AGGF1 как аутофагии, так и ангиогенеза, исследователи использовали препараты, ингибирующие аутофагию. Они обнаружили, что обработка эндотелиальных клеток, подвергшихся действию AGGF1, этими препаратами блокирует образование кровеносных сосудов на самых ранних стадиях, предполагая, что аутофагия необходима для AGGF1-опосредованного ангиогенеза.Когда исследователи создали мышей с мутациями в одной или обеих копиях гена Aggf1, они обнаружили, что мыши, у которых нет AGGF1, умирают как эмбрионы. Однако около 60% мышей, у которых есть одна неповрежденная копия, доживают до взрослого возраста, и у этих мышей уровень аутофагии в их сердцах снижен.
Затем исследователи обратились к мышиной модели инфаркта миокарда (ИМ). Они обнаружили, что уровни AGGF1 увеличиваются в сердце поврежденной ткани сердца после инфаркта миокарда, и что это, вероятно, опосредовано гипоксией, то есть недостатком кислорода в пораженной ткани. Лечение внешним AGGF1 после инфаркта миокарда увеличивает количество мышей, которые выживают через две и четыре недели. Он также значительно улучшает параметры, измеренные с помощью эхокардиографии, а также другие сердечные функции у обработанных мышей.
Рассматривая механизмы, исследователи сообщают, что AGGF1 вызывает аутофагию и ангиогенез, увеличивает количество выживших сердечных клеток и уменьшает рубцевание в сердце по сравнению с мышами, у которых был острый ИМ, но не получавших AGGF1. Исследователи также идентифицировали ключевой молекулярный регулятор, названный JNK, который опосредует индукцию аутофагии с помощью AGGF1; препараты, блокирующие JNK, предотвращают индукцию аутофагии с помощью AGGF1.
А блокирование аутофагии лекарствами или мутациями в генах, необходимых для этого процесса, отменяет способность AGGF1 способствовать ангиогенезу и восстановлению сердца после ИМ, что еще раз демонстрирует важную роль аутофагии в опосредовании благоприятных эффектов AGFF1.Признавая, что еще не ясно, как аутофагия активирует ангиогенез, исследователи пришли к выводу, что их данные, тем не менее, «раскрывают новые фундаментальные молекулярные механизмы, лежащие в основе аутофагии и терапевтического ангиогенеза, и обеспечивают новую стратегию лечения [ишемической болезни сердца] и ИМ, основной причины внезапных заболеваний. смерть во всем мире ".