FXR признан ключевым регулятором транскрипции метаболизма желчи в печени и кишечнике. «При экспериментальном холестазе агонизм FXR улучшает барьерную функцию подвздошной кишки за счет ослабления кишечного воспаления, что приводит к снижению бактериальной транслокации, демонстрируя решающую защитную роль FXR в оси кишечник-печень», — сказал ведущий исследователь Лен Вербеке, доктор медицины, доктор философии, отделения печени и билиопанкреатических заболеваний в университетских больницах Лёвена, KU Leuven-University of Leuven, Бельгия.Используемая модель вызвала холестатическое повреждение печени у крыс (холестаз — это состояние, при котором поток желчи заблокирован). В одном эксперименте 51 крысе перевязали общий желчный проток (BDL) и затем обрабатывали носителем, 5 мг / кг урсодезоксихолевой кислоты (UDCA) или 5 мг / кг агониста FXR INT-747 через желудочный зонд каждые два дня. в течение 10 дней после операции. УДХК представляет собой желчную кислоту, аналогичную по молекулярной структуре INT-747, которая не обладает агонизирующими свойствами против FXR.
INT-747 представляет собой полусинтетическое производное желчной кислоты, которое является первым в своем классе агонистом FXR.У крыс, получавших носитель, хроническое холестатическое повреждение печени приводило к дефициту пути FXR, на что указывало снижение экспрессии малого гетеродимерного партнера (SHP) нижестоящего рецептора-мишени FXR.
Этот дефицит сопровождался повышенной проницаемостью кишечника, о чем свидетельствует снижение трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) в тощей и подвздошной кишках. «Это, в свою очередь, было связано с непропорциональной активацией порообразующего протеина плотного соединения клаудин-2 в тонкой кишке», — пояснил д-р Вербеке. Экспрессия уравновешивающего закрывающего поры клаудина-1 не изменилась у животных, получавших носитель.
Пероральное введение INT-747 приводило к повторной активации пути FXR (по измерениям уровней SHP) в подвздошной, а не в тощей кишке крыс BDL. Обработка агонистами FXR также выборочно восстанавливала кишечную проницаемость, как измерено с помощью TEER, хотя эффекты были ограничены подвздошной кишкой. Уровни клаудина-1 были значительно повышены в подвздошной кишке животных, получавших INT-747 (P ?0,02).
Обработка INT-747 также улучшила выживаемость. Все 19 крыс, обработанных INT-747, выжили по сравнению с 11 из 16 крыс из контрольной группы носителя (P = 0,01).Еще одним обнадеживающим открытием стало влияние INT-747 на BTL в кишечнике.
Кишечный BTL определяется «как миграция жизнеспособных микроорганизмов из просвета кишечника в брыжеечные лимфатические узлы и внекишечные участки, такие как брюшная полость», — пояснил д-р Вербеке. Поскольку BTL может быть предвестником печеночной декомпенсации или ухудшения печеночной недостаточности, что приводит к полиорганной недостаточности и смерти, минимизация или предотвращение BTL может иметь решающее значение для обращения вспять каскада событий, связанных с серьезным повреждением печени. В этом исследовании среднее количество транслоцированных бактериальных штаммов уменьшилось с 4 до 2 в мезентериальных лимфатических узлах крыс BDL после обработки INT-747 (P Другие данные свидетельствуют о том, что INT-747 оказывает противовоспалительное действие.
Соответственно, крысы, обработанные INT-747, показали более низкий средний вес селезенки, со значительно меньшим количеством лейкоцитов и естественных клеток-киллеров в селезенке и мезентериальных лимфатических узлах. Крысы в ??контрольной группе показали значительное увеличение экспрессии интерферона-?, цитокина, продуцируемого естественными клетками-киллерами, который, как известно, управляет проницаемостью кишечника; это увеличение подавлялось у крыс, получавших INT-747.«Доступный клинический подход к профилактике и лечению бактериальной транслокации в настоящее время ограничивается деконтаминацией кишечника с помощью антибиотиков. Растущий уровень неудач лечения из-за многочисленных инфекций, вызванных грамположительными и мультирезистентными микроорганизмами у этих пациентов, вызвал необходимость в новые методы лечения / профилактики BTL и спонтанного бактериального перитонита, наиболее распространенной инфекции у пациентов с циррозом печени », — заключил доктор Вербеке.
Результаты этого исследования подтверждают гипотезу о том, что дисфункция FXR является частью молекулярного патогенеза серьезного повреждения печени, и следует дополнительно изучить FXR-агонисты как возможные альтернативные варианты лечения.