Чтобы освободить как можно больше места для переносящего кислород белка гемоглобина, почти все остальное внутри этих красных кровяных телец-предшественников — ядро, митохондрии, рибосомы и многое другое — очищается. Уплотнение эритроцитов гемоглобином имеет важное значение. Это гарантирует, что все ткани и органы тела хорошо насыщаются кислородом для выполнения своих обычных функций.Но как происходит это перестройка клеток с самого начала?
Более 20 лет Дэниел Финли, профессор клеточной биологии Гарвардской медицинской школы, пытался разгадать процесс, лежащий в основе этой глубокой клеточной трансформации.Теперь, благодаря достижениям в области технологий и случайной встрече с исследователями в лаборатории Бостонской детской больницы, Финли и его сотрудники определили механизм, лежащий в основе специализации эритроцитов, и выяснили, что он контролируется ферментом, который он впервые изучил в 1995 году.Их выводы, опубликованные 4 августа в журнале Science, могут вызвать разработку новых методов лечения заболеваний крови и рака.«Создание высокоспециализированных клеток очень важно для таких процессов, как доставка кислорода к тканям, наша способность видеть и воспроизводить, а также создавать кожу», — сказал Финли. «Понимание того, как именно это происходит, дает нам лучшее представление о некоторых из самых фундаментальных свойств живых существ».
Во время клеточной специализации нежелательные части общей незрелой клетки удаляются протеасомами, цепочками молекул, поглощающими белок, или «уплотнителями мусора», — говорит первый автор исследования Энтони Туан Нгуен, аспирант HMS.Исследователи намеревались найти механизм, который контролирует, какие части будут разрушены, а какие останутся, прежде чем эритроцит-предшественник станет полноценным.Финли подозревал, что этот процесс контролируется ферментом под названием UBE2O, который он и его коллеги идентифицировали в 1990-х годах. Фермент помечает части клетки для разрушения, помечая их небольшим белком, называемым убиквитином.
Это тегирование позволяет протеасоме распознавать клетки, предназначенные для разрушения. Огромный механизм, известный как убиквитин-протеасомная система (UPS), постоянно задействован по всему телу, чтобы удалить ненужные белки и уберечь клетки от беспорядка.Раньше UPS не была связана со специализацией эритроцитов.
Однако в своем раннем исследовании UBE2O Финли заметил большое количество фермента, присутствующего в незрелых эритроцитах. Это был мощный ключ к разгадке. Сочетание явного присутствия UBE2O и его известной функции как очиститель клеточного мусора сделало его многообещающим кандидатом на роль ключевого регулятора клеточной специализации. Тем не менее, когда он впервые пришел к этому осознанию, у Финли не было ни технологии, ни финансирования для анализа развития красных кровяных телец на необходимых молекулярных деталях.
«Это была рыба, которая ускользнула», — сказал он.Двадцать лет спустя детали, необходимые Финли для возобновления его заброшенного расследования, встали на свои места, когда он встретил Марка Флеминга, профессора патологии HMS в Бостонской детской больнице.
Изучая клетки крови, Флеминг идентифицировал мутантную мышь, у которой отсутствовал фермент UBE2O. Зная, что Финли интересовался этим ферментом и его возможной ролью в клеточной специализации, Флеминг связался с ним.Исследователи заметили, что мыши без фермента страдали анемией, что является маркером дефицита эритроцитов.
Это наблюдение подтвердило мнение о том, что UBE2O может играть роль в развитии красных кровяных телец.Используя серию тестов, основанных на широкомасштабных анализах белков, недоступных в предыдущие десятилетия, исследователи подтвердили роль фермента. Их результаты показали, что незрелые эритроциты, лишенные UBE2O, сохранили сотни белков и не смогли стать специализированными.Исследователи также продемонстрировали, что при выделении из незрелых эритроцитов и тестировании на других типах клеток UBE2O по-прежнему отмечает нужные белки для разрушения, предполагая, что фермент является основным регулятором специализации эритроцитов.
Исследователям еще предстоит определить, контролирует ли механизм, который они обнаружили в эритроцитах, специализацию других клеток. Финли говорит, что, вероятно, так и есть.«Я думаю, что наша работа привлекает внимание к сложным процессам, лежащим в основе развития специализированных клеток, которые наблюдаются в природе», — сказал Финли.Поскольку фермент играет важную роль в развитии красных кровяных телец, исследователи надеются, что их работа может привести к лечению некоторых заболеваний крови и рака крови.
Настоящее исследование показало, что у мышей дефицит UBE2O сильно подавлял симптомы заболевания крови, известного как бета-талассемия. Этот аспект исследования особенно волнует Нгуена, у которого есть генная мутация, связанная с этим заболеванием.«Было действительно интересно определить и изучить возможное лечение этого генетического заболевания», — сказал Нгуен. «Тем более, что это может коснуться меня лично».Соавторами исследования были Мигель Прадо, Пол Шмидт, Ануп Сендамараи, Джошуа Уилсон-Грейди, Мингвэй Мин, Дин Кампанья, Гэн Тиан, Юань Ши, Верена Дедерер, Мона Каван, Натали Куэнле, Жоао Пауло, Ю Яо и Митчелл Вайс. в Детской исследовательской больнице Св.
Джуда в Мемфисе; Моника Джастис из Центра исследований и обучения Питера Гилгана в Онтарио; Марк Флеминг и Стивен Гайги.Это исследование было поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения 5R21HL116210, 5R01HL125710, U01 HD39372 и R01 CA115503; Грант программы подготовки медицинских наук NIH T32GM007753; NIH F30 grant HL124980; Грант NIH K01 DK098285; Грант Biogen Idec 6780680-01 и Фонд анемии Diamond Blackfan.