«Мы обнаружили, что если Set2 мутирован, восстановление ДНК не происходит должным образом», — сказал Строл, профессор биохимии и биофизики. «Одним из следствий может быть то, что если вы сломали ДНК, то потеря этого фермента может привести к последующим мутациям из-за неэффективного восстановления. Мы считаем, что это открытие помогает объяснить, почему человеческая версия Set2, которая называется SETD2, часто мутирует в рак."
Это открытие, опубликованное 9 июня в журнале Nature Communications, впервые демонстрирует роль Set2 в восстановлении ДНК и открывает путь для дальнейших исследований и целевых подходов к лечению больных раком.В предыдущих исследованиях, включая недавнее секвенирование генома больных раком, SETD2 человека был вовлечен в несколько типов рака, особенно в почечно-клеточную карциному — наиболее распространенный вид рака почки. SETD2 играет настолько важную роль в транскрипции и репарации ДНК, что Strahl теперь объединяется с другими членами комплексного онкологического центра UNC Lineberger Стивеном Фраем, доктором философии, директором Центра комплексной химической биологии и открытия лекарственных препаратов (CICBDD), Цзян Цзинь, доктором философии. , также с CICBDD, и Ким Ратмелл, доктор медицинских наук, доцент кафедры генетики.
Они надеются найти соединения, которые могут избирательно убивать клетки, в которых отсутствует SETD2. Такая персонализированная медицина является целью исследований рака в UNC и других местах.В последние годы ученые обнаружили важность того, как ДНК упакована внутри ядер.
Сейчас считается, что «неправильное регулирование» этого процесса упаковки может вызвать канцерогенез. Эта область исследований называется эпигенетикой, и в ее основе лежит хроматин — нуклеиновые кислоты и белки, которые упаковывают ДНК, чтобы поместиться внутри клетки.Правильная упаковка обеспечивает правильную репликацию ДНК, предотвращает повреждение ДНК и контролирует экспрессию генов. Как правило, различные белки жестко регулируют, как происходят эти сложные процессы, включая то, как происходят определенные модификации ферментов во время этих процессов.
Некоторые белки участвуют в «включении» или «выключении» этих модификаций. Например, модификации белков и ДНК, участвующие в экспрессии генов в почках, в какой-то момент должны быть отключены.
В 2002 году Стрел обнаружил, что Set2 у дрожжей играет роль выключателя экспрессии генов, особенно когда ДНК копируется для образования РНК. Теперь команда Штрала обнаружила, что Set2 также регулирует восстановление поврежденных цепей ДНК — наиболее серьезной формы повреждения ДНК в клетках. Если ДНК не отремонтировать правильно, это может привести к катастрофическим последствиям для клеток, одна из которых — усиление мутации, которая может привести к раку.Посредством серии биохимических и генетических экспериментов Дипак Джа, аспирант лаборатории Штрала, смог увидеть, что происходит, когда клетки испытывают разрыв в двойной цепи ДНК.
«Мы обнаружили, что Set2 требуется, когда клетки решают, как восстановить разрыв в ДНК», — сказал Джа, первый автор статьи в Nature Communications. Он сказал, что потеря Set2 сохраняет хроматин в более открытом состоянии — не в таком компактном, как обычно.
По словам Штраля, это подвергает ДНК большему риску мутации. «Такая генетическая нестабильность — отличительный признак биологии рака», — сказал Джа.Strahl и Jha сказали, что они до сих пор не знают точного механизма, с помощью которого Set2 становится мутированным, или почему его мутация влияет на его функцию. Но это предмет их следующего расследования.
Сейчас они сотрудничают с Ратмеллом и Яном Дэвисом, также членами Комплексного онкологического центра UNC Lineberger, чтобы изучить, как регулируется человеческий белок SETD2 и как его мутация способствует развитию рака.Страл сказал: «Мы думаем, что эта работа приведет к большему пониманию биологии рака и откроет дверь для будущих терапевтических подходов для пациентов, нуждающихся в лучших вариантах лечения».