«Существует ряд генов, связанных с двигательной функцией, которые могут быть вовлечены в атаксию при мутации», — говорит Мишель Бодри, нейробиолог из Западного университета медицинских наук. «Мы не только определили другой, но и уточнили наше понимание ферментов кальпаина, что важно, потому что несколько компаний говорили об использовании ингибиторов кальпаина для лечения нейродегенеративных заболеваний».Кальпаин — это фермент, участвующий в обучении, памяти и нейродегенерации в головном мозге, но он бывает двух основных форм — кальпаин-1 и кальпаин-2. «Никто не смог добиться значительного прогресса в выяснении того, что делает каждая форма кальпаина, потому что в большинстве фармакологических исследований использовались молекулы, которые подавляют оба типа одновременно», — говорит Бодри. Но около восьми лет назад команда Бодри получила линию мышей, генетически модифицированных без калпаина-1, чтобы изучить различия.Исследования Бодри на мышах привлекли внимание Генри Холдена, невролога из Университетского колледжа Лондона, который возглавлял группу по исследованию атаксии. «Около двух лет назад мы идентифицировали две семьи с мутациями CAPN1, атаксией и спастичностью», — объясняет Холден.
Как только исследователи определили, что мутация повлияла на функцию кальпаина-1, они просмотрели работу Бодри о мышах с нокаутом кальпаина-1. «Вместе мы начали исследовать функцию этого гена», — говорит Холден. Текущее исследование включает четыре семьи, члены которых имеют мутации CAPN1 и проявляют симптомы атаксии.Команда Бодри начала проверять, есть ли атаксия у мышей с нокаутом, отслеживая их баланс при помещении на вращающийся стержень. «Мы никогда раньше не изучали мозжечок у наших мышей», — говорит Бодри. «Но, конечно же, мы обнаружили, что у них была легкая мозжечковая атаксия».Исследователи продемонстрировали, что в течение первой недели после рождения у мышей, лишенных кальпаина-1, уровень гибели нейронов в мозжечке был намного выше, чем у нормальных мышей, и многие из их синапсов не созрели.
«Кальпаин-1 обладает нейрозащитным действием», — объясняет Бодри. «Когда мозг созревает, избыточные нейроны должны быть сокращены, но кальпаин-1 не дает этому процессу выйти из-под контроля». Команда также определила, что кальпаин-1 нормально работает, разрушая фермент PHLPP1, протеинфосфатаза, участвующая в запрограммированной гибели клеток. Введение другого соединения, участвующего в этом пути, в течение первой постнатальной недели привело к нормальному развитию новорожденных мышей с мутациями CAPN1.
Фармакологически попытки использовать ингибиторы кальпаина в клинике могут не работать, потому что они не делают различий между кальпаином-1 и кальпаином-2, говорит Бодри: «Если вы хотите попытаться решить проблему нейродегенерации, вы должны использовать кальпаин-2. 2 ингибитор ". В настоящее время Бодри работает с командой над разработкой ингибиторов кальпаина-2 в качестве нейропротективных препаратов под эгидой новой компании под названием NeurAegis.