Неструктурный белок 1 DENV (NS1) является единственным вирусным белком, секретируемым инфицированными клетками-хозяевами, при этом высокие концентрации обнаруживаются в крови пациентов с тяжелой болезнью денге. NS1 выполняет множество функций в репликации вируса и его взаимодействии с иммунной системой человека. Совсем недавно несколько исследовательских групп обнаружили, что NS1 может делать кровеносные сосуды более проницаемыми и вызывать утечку кровеносных сосудов (или «сосудов»).
Одна из этих групп, возглавляемая Евой Харрис из Калифорнийского университета в Беркли, США, провела настоящее исследование, чтобы изучить, как NS1 разрушает барьер кровеносных сосудов. Поскольку при тяжелой форме болезни денге в легких происходит значительное накопление жидкости, исследователи изучили взаимодействие растворимого NS1 с культивированными эндотелиальными клетками легких человека.Эндотелиальные клетки образуют кровеносные сосуды и образуют внеклеточный слой, слой эндотелиального гликокаликса (EGL). EGL состоит из сети мембраносвязанных молекул на поверхности слоя эндотелиальных клеток, находящихся в прямом контакте с кровью.
Недавние исследования показали, что EGL играет важную роль в регулировании проницаемости кровеносных сосудов.Культивированные эндотелиальные клетки образуют EGL на своей поверхности, и исследователи показывают, что связывание DENV NS1 с клетками может нарушить целостность EGL, вызывая разрушение и отторжение ключевых компонентов. Например, воздействие NS1 привело к удалению сиаловой кислоты (сокращенно Sia) — той части молекул EGL, которая больше всего выступает в просвет сосуда и, как известно, влияет на проницаемость.
Также было показано, что NS1 нарушает EGL, изменяя экспрессию и отщепление молекул, называемых гепарансульфат-протеогликанами, таких как синдекан-1.NS1 не взаимодействует напрямую с молекулами EGL, но побуждает ферменты человека выполнять изменения EGL. Исследователи смогли показать, что препараты, блокирующие эти ферменты, предотвращают как нарушение EGL, так и проницаемость эндотелия, несмотря на присутствие связанного NS1.
Чтобы выяснить, были ли эффекты на EGL и проницаемость сосудов специфичными для денге, исследователи протестировали белки NS1 от разных членов группы DENV, а также NS1 от родственного вируса Западного Нила. Они обнаружили, что NS1 из всех четырех серотипов DENV вызывает последовательные изменения и утечку EGL, но NS1 вируса Западного Нила таких эффектов не проявляет.
Исследователи объясняют, что их результаты наблюдались после лечения количествами DENV NS1, аналогичными уровням, зарегистрированным у пациентов с тяжелой болезнью денге, но признают, что за ними необходимо проводить исследования на целых организмах. По их словам, в настоящее время проводятся более всесторонние исследования, чтобы понять относительный вклад этих внутренних эндотелиальных механизмов в контекст болезни денге.
«Наше исследование, — заключают исследователи, — предполагает новую роль DENV NS1 в нарушении EGL, увеличивающем утечку жидкости во время тяжелой болезни денге». В более широком смысле они надеются, что результаты «могут способствовать будущему прогрессу в лечении и диагностике денге».